fludarabine

Samenstelling

Advies

Indien wordt besloten tot medicamenteuze behandeling heeft chloorambucil bij de primaire behandeling van chronische lymfatische leukemie de voorkeur. Er bestaat geen standaard secundaire behandeling na falen van de primaire therapie. Bij patiënten die refractair zijn voor een behandeling met een alkylerend middel bevattend therapie-regime vormt fludarabine intraveneus een goede keus. Tevens worden diverse cyclofosfamide bevattende combinatieschema's toegepast als secundaire behandeling.

1. Lorem ipsum
2. Dolor
3. Sit amet consectetuer

• Lorem ipsum
• Dolor
• Sit amet consectetuer

Fludarabine oraal lijkt ten minste even werkzaam als fludarabine intraveneus. Het heeft het voordeel van de orale toediening.

• Farmacotherapeutisch rapport

Indicaties

B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.

• B-cel chronische lymfatische leukemie

Dosering

Doseringen tot 200 mg/m² lichaamsoppervlak als langzame injectie toedienen (bv. 1 min) en doseringen > 200 mg/m² lichaamsoppervlak intraveneus toedienen als infusie in 15–30 min.

Tevens adequate anti–emetische therapie instellen.

Bij een gecombineerde lichte tot matige nier– en leverinsufficiëntie is de eliminatie van dacarbazine vertraagd; er kunnen echter geen gevalideerde aanbevelingen worden gedaan voor een dosisvermindering.

Bijwerkingen

Interacties

Vaccinatie met levende vaccins vermijden. Het therapeutisch effect kan worden verminderd door dipyridamol (een remmer van de adenosine–opname).

Zwangerschap

Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 30 ml/min. Gedecompenseerde hemolytische anemie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties. Regelmatig het volledige bloedbeeld controleren in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Indien het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 10⁹/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Tijdens de behandeling controleren op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling. Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met meer kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host ziekte. Controleer vóór aanvang van de behandeling de creatinineklaring bij patiënten ≥ 65 jaar. Nauwkeurig controleren op tekenen van neurotoxiciteit of melanoom. De veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn. Fludarabine is potentieel carcinogeen, mutageen en teratogeen. Patiënten die niet (meer) reageren op fludarabine, bleken vaak ook niet te reageren op chloorambucil. Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden, zijn opgetreden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.

Eigenschappen

Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase alfa, delta en epsilon, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose.

Kinetische gegevens