Niet geregsitreerde indicatie

Inleiding

Geneesmiddelen worden in de praktijk veelvuldig voorgeschreven voor indicaties en/of bij patiëntengroepen die niet in de productinformatie (SmPC tekst) worden genoemd. Ook in richtlijnen worden regelmatig geneesmiddelen voor indicaties genoemd die daarvoor niet in Nederland zijn geregistreerd. Aangezien het Farmacotherapeutisch Kompas een leidraad voor moderne farmacotherapie probeert te zijn, kan niet aan het gebruik buiten de geregistreerde indicaties voorbij worden gegaan.

In de praktijk wordt een tweetal begrippen gehanteerd: Onder ‘unlicensed’ gebruik verstaat men het gebruik van een geneesmiddel in een andere farmaceutische toedieningsvorm dan waarvoor registratie heeft plaatsgevonden. Het gaat dan bijvoorbeeld om het vermalen van tabletten om het product via een sonde te kunnen toedienen, of om op basis van de vermalen tabletten of ‘grondstof’ capsules te bereiden met een aangepaste dosering, bijvoorbeeld voor kinderen, voor patiënten met een gestoorde nierfunctie, of omdat de arts met een veel lagere dosering wil starten.

Er is sprake van ‘off label’-gebruik als het geneesmiddel niet conform de geregistreerde indicatie wordt toegepast. Hierbij kan onder meer worden gedacht aan het voorschrijven van een geneesmiddel boven de maximaal toegestane dosering, voor een ander indicatiegebied of tegen adviezen over contra-indicaties in.

Aan het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie is een aantal aspecten verbonden, zoals de vraag naar de juridische verantwoordelijkheid bij het ‘off label’-gebruik, veiligheid van het geneesmiddel en ook de rol van de voorschrijver en afleveraar hierbij is niet altijd duidelijk.

Dagelijkse praktijk

Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie is niet nieuw. Echter, pas in de laatste jaren is de discussie hierover op gang gekomen. Een aanleiding hiertoe vormde het voorschrijven van geneesmiddelen aan patiëntengroepen waarvoor deze niet zijn geregistreerd. Dit geldt vooral voor kinderen, maar ook voor zwangeren en ‘kwetsbare’ ouderen.

Het ‘off label’-voorschrijven van geneesmiddelen blijkt een vanzelfsprekend onderdeel te zijn van de hedendaagse farmacotherapie. Helaas blijken de artsen niet altijd op de hoogte te zijn dat het om een niet-geregistreerde indicatie van het voorgeschreven geneesmiddel gaat.

Volgens artsen wordt het ‘off label’-voorschrijven van geneesmiddelen meestal ingegeven door medische richtlijnen, farmacotherapeutische handboeken en wetenschappelijke literatuur. Tuchtrechtelijke jurisprudentie bepaalde dat ‘off label’-voorschrijven slechts geoorloofd was indien er overeenstemming met de patiënt (‘informed consent’) was verkregen en er in het medische dossier hiervan aantekening was gemaakt.

Met de komst van de nieuwe geneesmiddelenwet in 2007 is het ‘off label’-voorschrijven aan strengere voorwaarden gebonden: “Het buiten de door het College geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen of standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende arts en de apotheker noodzakelijk.”

In de laatste jaren is er voortdurend discussie over de voor- en nadelen van het ‘off label’-gebruik. Voorschrijvers voelen zich beperkt in het voorschrijfgedrag om voor specifieke patiëntgroepen of individuele patiënten verantwoorde zorg te leveren. Registratieautoriteiten voelen zich machteloos, aangezien ze een essentiële rol spelen bij de toelating van het geneesmiddel, maar weinig mogelijkheden hebben om het ‘off label’-gebruik te beïnvloeden. De inspectie ziet er op toe dat de regelgeving wordt gehandhaafd en zal in de praktijk slechts optreden als een arts, bij een probleem bij het voorschrijven van geneesmiddelen bij een niet-geregistreerde indicatie, zich niet aan de regels heeft gehouden.

Zorgverzekeraars stellen zich de vraag of zij wel voor geneesmiddelen moeten betalen, waarvan er twijfel bestaat of ze naar behoren werken. De patiënt eist aan de ene kant dat geneesmiddelen veilig en effectief zijn, maar de mondige patiënt van nu vraagt soms ook naar de laatste nieuwe geneesmiddelen, of deze nu wel of niet voor een bepaalde indicatie zijn geregistreerd.

Registratie van geneesmiddelen

Het afgeven van een handelsvergunning voor een geneesmiddel vindt plaats op basis van de door de farmaceutische industrie aangeleverde informatie. Hierbij vindt een zorgvuldige afweging plaats van de balans tussen de werkzaamheid en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie. Wanneer de balans als positief wordt beoordeeld, geeft het College ter beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) of de European Medicines Agency (EMA) een handelsvergunning af.

Vooral bij nieuwe geneesmiddelen worden dikwijls niet alle mogelijke indicaties opgenomen in de aanvraag voor een registratie en dus de handelsvergunning. Vooruitlopend op nader klinisch onderzoek dat moet leiden tot een aanvulling van het dossier wordt, bij gebrek aan therapeutische alternatieven, het desbetreffende product soms buiten de geregistreerde indicatie (‘off label’) voorgeschreven. Aangezien het registratieproces op dit punt voor buitenstaanders niet transparant is, kan het ook zijn dat de registratie voor een bepaalde indicatie is afgewezen. Aanvragen worden door de betreffende firma’s veelal teruggetrokken als afwijzing dreigt, zodat er ook geen formele afwijzing heeft plaatsgevonden. Een reden voor het niet aanvragen van een indicatie kan ook bedrijfseconomisch zijn: een geringe markt die niet voldoende op zal brengen om klinisch onderzoek te rechtvaardigen. Een tweede reden kan liggen op het vlak van productaansprakelijkheid: als een geneesmiddel niet is geregistreerd voor risicovolle patiëntengroepen, kan de registratiehouder ook niet worden aangesproken bij (ernstige) bijwerkingen. Voor een indicatie, die niet is geregistreerd, heeft er geen afweging plaatsgevonden van de balans tussen werkzaamheid en veiligheid bij die indicatie of is deze balans als negatief beoordeeld.

Vanaf 2008 nemen bevoegde autoriteiten meer openheid in acht; informatie hierover is te vinden op de sites van EMA en het CBG.

Voorschrijfgedrag

In ons land bestaat er in principe prescriptievrijheid. Hiermee wordt bedoeld dat de voorschrijver vrij is om op grond van zijn deskundigheid en professionele verantwoordelijkheid een geneesmiddel aan de patiënt voor te schrijven. De vrijheid van artsen om geneesmiddelen ‘off label’ voor te schrijven heeft zeker voordelen. Zo kunnen verbeteringen in de klinische praktijk aangebracht worden, vooral bij die aandoeningen waar eerdere farmacotherapie gefaald had. Patiënten en artsen krijgen sneller toegang tot geneesmiddelen waarvan het gebruik berust op de resultaten van recent klinisch onderzoek. Het kan ook helpen bij het zoeken naar geneesmiddelen bestemd voor “orphan” indicaties.

Gebruik bij een indicatie, waarvan bekend is dat bepaalde geneesmiddelen uit een groep al geregistreerd zijn, kan ook een reden voor ‘off label’-voorschrijven zijn. Er zijn diverse voorbeelden te geven van groepen geneesmiddelen waarvan er slechts enkele zijn geregistreerd voor een bepaalde indicatie. Van de β-blokkers zijn er bijvoorbeeld slechts twee geregistreerd voor de profylaxe van migraine of drie voor hartfalen. Het kan dan verleidelijk zijn om te veronderstellen dat de hele groep β-blokkers werkzaam is bij deze indicatie, zeker als die middelen genoemd worden in (inter)nationale standaarden. Enkele (niet-geregistreerde) indicaties van bepaalde geneesmiddelen worden door wetenschappelijke verenigingen van medisch specialisten geaccepteerd en zijn opgenomen in behandelingsprotocollen of worden genoemd in het Farmacotherapeutisch Kompas. De indicatie staat dan tussen [rechte] haken vermeld.

Consequenties

Er kleven aan bovenstaande benadering ook nadelen. Zo ondermijnt het de verwachtingen dat de veiligheid en effectiviteit volledig zijn uitgezocht. Het maakt ook de geneesmiddelenproducenten “gemakzuchtig” omdat essentieel onderzoek naar andere indicaties en bij andere groepen patiënten niet of nauwelijks wordt uitgevoerd. Ten slotte kan het ‘off label’-gebruik de Nederlandse praktijk van ‘evidence based’ voorschrijven frustreren.

Steeds meer patiënten bezitten informatie over bepaalde behandelingen en geneesmiddelen via internet en andere media, waardoor er situaties ontstaan waarin een patiënt of zijn familie een arts kan verzoeken om een niet-geregistreerd geneesmiddel voor te schrijven waarvan in de media de werkzaamheid is beschreven. Gewoonlijk betreft het niet-wetenschappelijk getoetste informatie. Voor artsen en apothekers is het soms moeilijk om goede informatie over vooral de dosering en bijwerkingen te krijgen. De apotheker heeft de taak een recept op juistheid te controleren, bij onduidelijkheden moet deze in contact treden met de voorschrijver. Apothekers kunnen hun taken niet uitvoeren als zij moeten gissen naar de indicatie, zeker als deze volledig buiten het normale toepassingsgebied valt. De apotheker dient zich tijdens het afleverproces af te vragen of er voldoende gegevens beschikbaar zijn om tot aflevering over te gaan.

In principe geldt dat de arts terughoudend moet zijn met het voorschrijven van een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie of voor een patiëntengroep waarbij geen onderzoek is verricht voor de registratie.

Bij het ‘off label’-voorschrijven van geneesmiddelen kan men enige nuancering aanbrengen. Globaal zijn er vijf situaties:

Het geneesmiddel wordt voorgeschreven bij een andere patiëntengroep. Het middel kan op basis van onderzoek geregistreerd zijn voor personen van 18–65 jaar en men wil een tachtigjarige patiënt, zonder comorbiditeit het middel geven. Er zijn onvoldoende gegevens om het middel voor te schrijven bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie, terwijl die gegevens er wel zijn bij patiënten met een geringe nierfunctiestoornis. Het geneesmiddel is geregistreerd voor een indicatie, waarbij het gebruik beperkt is als derde of vierde keus en men wil het als eerste- of tweedekeusmiddel gebruiken. Het kan zijn dat kinderen voor een indicatie worden uitgesloten omdat er geen passende toedieningsvorm en dosering beschikbaar zijn. Het geneesmiddel wordt voor een heel andere indicatie gebruikt. Een nuancering is aan te brengen als men rekening houdt met de expertise van de beroepsgroep en de voorschrijvers. In de eerste twee gevallen hoeven geen uitgebreide protocollen aanwezig te zijn en kan men volstaan met gedocumenteerde gegevens van de beroepsgroep. Voorbeelden hiervan zijn de richtlijnen van het Integraal Kankercentrum Nederland, de werkgroepen geriatrie, het kinderformularium of KNMP/WINAP-richtlijnen. In het geval van duidelijk afwijkende indicaties zijn bredere landelijke richtlijnen gewenst, zoals onder andere die van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en het Nederlands Huisartsen Genootschap.

Als de voorschrijver toch een geneesmiddel ‘off label’ voor wil schrijven, dient deze de volle verantwoordelijkheid te nemen voor de keuze. Deze verantwoordelijkheid komt naar voren in een nadrukkelijke verplichting tot het geven van informatie en het verkrijgen van toestemming (‘informed consent’) van de patiënt en een betere motivering en vastlegging van de keuze voor de farmacotherapie. Wanneer (ernstige) bijwerkingen optreden als een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie wordt voorgeschreven, ligt de verantwoordelijkheid hiervoor primair bij de arts. Er is een wettelijke plicht ernstige bijwerkingen te melden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum LAREB.

De farmaceutische industrie mag geen reclame maken voor niet-geregistreerde indicaties.

Bijzondere patiëntengroepen

Geneesmiddelonderzoek bij kinderen is een moeilijk onderwerp. In de praktijk komt het erop neer dat regelmatig geneesmiddelen (moeten) worden toegepast bij kinderen zonder dat er onderzoek heeft plaatsgevonden in deze leeftijdsgroep. Het is zorgelijk dat slechts circa 20% van de geneesmiddelen die worden voorgeschreven in een bepaalde leeftijdscategorie, in deze leeftijdscategorie zijn onderzocht.

Wereldwijd zijn initiatieven genomen om iets aan dit probleem te doen. Zo kunnen fabrikanten verlenging van de octrooibescherming krijgen als er onderzoek bij kinderen is verricht en wordt bij de registratie voor volwassenen soms ook de voorwaarde gesteld om onderzoek bij kinderen te verrichten. Hetzelfde geldt voor het voorschrijven bij ‘kwetsbare’ ouderen. In Nederland is nu het landelijke kinderformularium (zie www.kinderformularium.nl) verschenen dat als een belangrijke bron van informatie mag worden beschouwd.

Gebruik Farmacotherapeutisch Kompas

In het Farmacotherapeutisch Kompas beschrijven we (ook) gangbaar geachte, met ‘evidence’ onderbouwde, niet-geregistreerde, indicaties van geneesmiddelen. Niet-geregistreerde, gangbare toepassingen noemen we in de tekst tussen [rechte] haken en zijn in de preparaatteksten tussen [rechte] haken geplaatst.

Hoe om te gaan met ‘off label’-gebruik

Allereerst zal de voorschrijver na moeten gaan of er een geneesmiddel is dat wel voor de betreffende indicatie is geregistreerd (alternatieven afwegen). Vervolgens weegt de voorschrijver bij de keuze van de behandeling het te verwachten nut af tegen de mogelijke risico’s en dient hij deze afweging te bespreken met de patiënt. Let hierbij op de volgende aspecten:

Is het geneesmiddel volgens de gangbare opvattingen, onder meer blijkende uit de wetenschappelijke literatuur, in dit geval geïndiceerd? Zijn voor het ‘off label’-gebruik van dit geneesmiddel binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden beschikbaar en zijn die voldoende onderbouwd met positieve onderzoeksresultaten? Wat is bekend over de bijwerkingen, de ernst hiervan en de mate waarin deze optreden? Is het mogelijk een ander, gelijkwaardig, geneesmiddel voor te schrijven, waaraan de (ernstige) bijwerking(en) niet of in mindere mate verbonden is? Zijn er patiëntspecifieke factoren die de mate waarin de bijwerkingen kunnen optreden (mede) bepalen? Welke (andere) geneesmiddelen, die de eventuele werking en bijwerking van de te kiezen medicatie kunnen beïnvloeden, gebruikt de patiënt? Is er overleg geweest met de afleveraar? Is de patiënt geïnformeerd en heeft deze toestemming gegeven? Is een en ander vermeld in het medisch dossier?

1. Voormalige bijlage 2-geneesmiddelen

Hoewel het niet gebruikelijk is dat Zorginstituut Nederland niet-geregistreerde indicaties in zijn algemeenheid beoordeelt, kunnen er redenen zijn om dat wel te doen. Een voorbeeld hiervan is de vraag of een middel voldoet aan de vergoedingsvoorwaarden zoals geformuleerd in de bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. In dat kader heeft het instituut zich uitgesproken over een aantal niet geregistreerde toepassingen van deze middelen.

Vanaf 1 januari 2012 zijn meerdere geneesmiddelen overgeheveld van de farmaceutische zorg naar geneeskundige zorg. Als gevolg hiervan zijn deze middelen verwijderd uit bijlage 2. Om deze informatie beschikbaar te blijven stellen, geven we hieronder een overzicht van de beoordeelde indicaties. Negatief beoordeelde adviezen zijn mede voorzien van het jaar dat het oordeel is gegeven, evenals de reden hiervoor.

TNF-α-blokkerende geneesmiddelen

Volgens Zorginstituut Nederland zijn de volgende niet-geregistreerde toepassingen van TNF-α-blokkerende geneesmiddelen voldoende wetenschappelijk onderbouwd:

adalimumab bij ernstige, therapieresistente ziekte van Behçet uitsluitend indien niet wordt uitgekomen met infliximab; adalimumab en infliximab bij ernstige, visusbedreigende uveïtis; etanercept bij therapieresistente ziekte van Takayasu; infliximab bij ernstige, therapieresistente ziekte van Behçet die niet op andere wijze kan worden behandeld; infliximab bij uitbehandelde (neuro)sarcoïdose; infliximab bij ernstige, therapieresistente sarcoïdose; infliximab en etanercept bij ernstige therapieresistente hidradenitis suppurativa. Volgens Zorginstituut Nederland kunnen de volgende niet-geregistreerde toepassingen van TNF-α-blokkerende geneesmiddelen niet als wetenschappelijk onderbouwd worden beschouwd:

adalimumab bij ernstige, therapieresistente hidradenitis suppurativa (onderzoeksgegevens ontbreken (2008)); adalimumab bij de ziekte van Takayasu en de ziekte van Wegener (onvoldoende resp. geen onderzoeksgegevens (2009)); etanercept bij ernstige, therapieresistente ziekte van Behçet die niet andere wijze kunnen worden behandeld (werkzaamheid onvoldoende onderbouwd (2010)); etanercept bij therapieresistente polymyositis (onvoldoende onderzoeksgegevens (2008)); etanercept bij therapieresistente sarcoïdose (werkzaamheid niet wetenschappelijk onderbouwd (2008)); etanercept bij ernstige, visusbedreigende uveïtis (werkzaamheid niet wetenschappelijk onderbouwd (2011)); etanercept bij de ziekte van Wegener (werkzaamheid niet wetenschappelijk onderbouwd (2009)); etanercept bij ernstige, visusbedreigende, therapieresistente uveïtis (werkzaamheid onvoldoende onderbouwd (2011)).

Anakinra

Volgens Zorginstituut Nederland zijn de volgende niet-geregistreerde toepassingen van anakinra voldoende wetenschappelijk onderbouwd:

erfelijke auto-inflammatoire aandoeningen; therapieresistent ‘Adult Onset Still’s Disease’ (AOSD).

Somatropine

Volgens Zorginstituut Nederland is de volgende niet-geregistreerde toepassing van somatropine voldoende wetenschappelijk onderbouwd:

kinderen met een groeistoornis als gevolg van totale lichaamsbestraling in verband met stamceltransplantatie. Volgens Zorginstituut Nederland kunnen de volgende niet-geregistreerde toepassingen van somatropine niet als wetenschappelijk onderbouwd worden beschouwd:

De toepassing van groeihormoon bij kinderen die ‘small for gestational age’ zijn op de à terme leeftijd maar bij de te vroege geboorte een normale lengte en gewicht hadden (werkzaamheid niet wetenschappelijk onderbouwd (2007)); De toepassing van groeihormoon bij kinderen die ‘small for gestational age’ zijn geboren en op een leeftijd jonger dan 4 jaar een disproportioneel groot hoofd hebben bij een zeer korte lichaamslengte (-3 SDS) (werkzaamheid niet wetenschappelijk onderbouwd (2007)). Aanbevolen literatuur

CBG. Off label use. 2008. www.cbg-meb.nl. CCMO wet- en regelgeving en WMO-toetsing: www.ccmo-online.nl. CVZ. Vergoeding extramurale geneesmiddelen buiten geregistreerde indicaties. Diemen, 2006. www.zorginstituutnederland.nl. CVZ. Off-label gebruik van innovatieve geneesmiddelen: perspectief van de zorgverzekering. Diemen, 2010. www.zorginstituutnederland.nl. NHG. Standpunt “Off label voorschrijven van geneesmiddelen”. Geactualiseerde versie. Utrecht, 2007. Beschikbaar via www.nhg.artsennet.nl. Hekster YA, Lisman JA, Heijmenberg GM, et al. Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie. Geneesmiddelenbulletin 2000; 34: 139-47. Jochemsen H, Gijsen R, Caspers P. Off-label voorschrijven: medisch handelen en motieven van huisartsen. Huisarts Wet 2007; 50: 193-7. Lisman JA, Schoonderbeek JRA, Klink G. Off-label gebruik van geneesmiddelen: voorwaarden en aansprakelijkheid. Tijdschr Gezondheidsrecht 2008; 4: 44–56. Meer GH van den. Buiten de paden: off-label voorschrijven van medicijnen is soms de beste behandeling. Med Contact 2007; 62: 1208-1.