Geneesmiddelenoverzicht van ACE-remmers

benazepril

  • Cibacen

Toon indicaties

Toon geneesmiddelen

Toon geneesmiddelen

Ace-remmers

Publish

Mechanism

Werkingsmechanisme

ACE-remmers:

  • remmen het ’angiotensine converting enzyme’, het enzym dat angiotensine I (AT I) omzet in angiotensine II (AT II). Hierdoor nemen de plasmarenine-activiteit (door vermindering van de negatieve terugkoppeling naar de secretie van renine) en de ACE-activiteit toe. De aldosteronsecretie neemt hierdoor af.
  • remmen de inactivering van bradykinine. Toename van bradykinine zou mede een rol kunnen spelen bij de werking van de ACE-remmer.

Effect

Bij hypertensie:

  • vasodilatatie en hierdoor verlaging van de bloeddruk.

Bij hartfalen:

  • afname van harthypertrofie en hyperplasie van vasculaire gladde spiercellen door remming van de aldosteronsecretie;
  • afname van de nabelasting van het hart door vasodilatatie.

Meer informatie over de werking van ACE-remmers:

Behalve door ACE wordt AT I ook nog door andere enzymen (bv. chymase in het hart en de vaatwand) in AT II omgezet. Bij langdurige behandeling kunnen AT II-plasmaconcentraties terugkeren tot het oorspronkelijke niveau van vóór de behandeling zonder dat het bloeddrukverlagende effect verloren gaat. Men veronderstelt dat de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (= RAAS) in de weefsels (vaatwand, hart, nieren) meer verantwoordelijk is voor de bloeddrukverlagende werking dan de remming van het RAAS in het plasma. Tevens speelt lokaal geproduceerd AT II hierbij een rol, dat werkt groeibevorderend op de vaatwand en hartspier.

Bradykinine bevordert de vorming van vaatverwijdende stoffen als de ’endothelium derived relaxing factor’ (EDRF = NO = stikstofmonoxide) en prostaglandine E2 en I2. Bovendien speelt het bij ontstekingen een belangrijke rol. Remming van ACE veroorzaakt zowel door toename van bradykinine als door afname van AT II, zowel indirect als deels ook direct, de twee belangrijkste effecten: vaatverwijding en groeiremming van het hartventrikel en de gladde spiercellen in de vaatwand. In hoeverre door ACE-remming de toegenomen hoeveelheid bradykinine bijdraagt aan de (o.a. antihypertensieve) werking is onduidelijk. Dit additionele bloeddrukverlagende effect is renine-onafhankelijk.

Typical side effects

Relatief frequent:

  • (orthostatische) hypotensie;
  • afname van de nierfunctie;
  • toename van het serumkalium;
  • prikkelhoest;
  • allergische huidreacties zoals exantheem en jeuk.

Minder frequent (ernstig):

  • angio-oedeem.

Meer informatie

(Orthostatische) hypotensie in het begin van de behandeling, met name na een eerste dosis en na dosisverhoging, kan bij alle ACE-remmers optreden. Het komt vaker voor bij hoge reninespiegels (renovasculaire hypertensie, hartfalen) en bij bestaande natriumdepletie of hypovolemie, zoals het geval kan zijn bij diureticagebruik en lage zoutinname. Symptomen als duizeligheid, zwakte en zelden syncope kunnen hierbij optreden. In samenhang met hypotensie zijn ook tachycardie, angina pectoris, myocardinfarct en CVA gemeld. Daarom wordt aangeraden te beginnen met een lage dosering en deze voorzichtig te verhogen om hypotensieve reacties te vermijden.

ACE-remmers hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen. Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie doen afnemen, speciaal bij een al verminderde nierfunctie of stenose in een nierarterie. Lokaal angiotensine II zorgt voor vernauwing van de postglomerulaire arteriolen en onderhoudt bij verminderde perfusiedruk de in belangrijke mate renale autoregulatie. In het algemeen blijft bij gebruik van ACE-remmers de nierfunctie onaangetast, maar bij arterievernauwingen in de nier (soms dubbelzijdig), en bij een pre-existente nierfunctiestoornis, is grote terughoudendheid geboden. De intraglomerulaire druk zal afnemen, evenals de glomerulaire filtratie. Indien eenzijdig nierlijden met arteriestenose klinisch niet wordt onderkend, kunnen ACE-remmers de nierfunctie ernstig, soms irreversibel, beschadigen. Bij eenzijdige nierarteriestenose kan functieverlies van deze ene nier optreden, zonder dat de creatinineconcentratie oploopt. Met name bij gegeneraliseerde atherosclerose dient men bedacht te zijn op nierarteriestenose(n). Volg de nierfunctie bij deze hoogrisico-groep en bij ouderen.

Bij een verminderde aldosteronsecretie kan het plasmakaliumgehalte toenemen, vooral bij diabetes of een verminderde nierfunctie.

Bijwerkingen als hypotensie, verslechtering van de nierfunctie en toename van het serumkalium treden vooral op bij behandeling van hartfalen, een situatie waarin het cardiovasculaire en renale systeem meer afhankelijk is van RAAS.

Bij oudere patiënten moet men – vooral bij hartfalen – met een zeer lage dosering beginnen. Ook de combinatie met een diureticum moet dan zeer voorzichtig worden toegepast. Er kan hier ernstige hypotensie ontstaan, omdat de afname van het effectief circulerende volume niet meer door het hart wordt gecompenseerd.

Prikkelhoest is een algemene bijwerking van ACE-remmers. In 5–20% van de patiënten veroorzaakt een ACE-remmer een droge hoest. Deze hoest reageert niet op hoestprikkeldempende middelen. Het is dus belangrijk deze hoest als bijwerking te herkennen. Men veronderstelt dat deels accumulatie van bradykininen en mogelijk ook van prostaglandinen en ’substance P’ in de luchtwegen voor deze hoest verantwoordelijk is. De droge hoest ontstaat meestal binnen een maand nadat met een ACE-remmer is begonnen en verdwijnt veelal binnen 4 dagen na staken van de behandeling. Bij de meeste patiënten houdt het tijdens de behandeling aan; zelden verdwijnt het spontaan, soms wel na dosisreductie.

Soms treden allergische huidreacties op zoals exantheem en jeuk. Angio-oedeem met zwelling van het gezicht, de lippen, tong, glottis en/of larynx is een zeldzame (0,1–0,5%) maar mogelijk fatale bijwerking en wordt door sommigen aan bradykinine-opeenhoping toegeschreven. Bij circa 60% treedt angio-oedeem snel na het begin (≤ 7 dagen) van de behandeling op, soms binnen 48 uur. Er zijn echter ook gevallen beschreven waarin het angio-oedeem pas na jaren optrad. Na stoppen van de ACE-remmer verdwijnt het angio-oedeem binnen enkele uren. Afrikaanse Amerikanen hebben 4,5× meer kans op angio-oedeem dan Kaukasiërs. Intestinaal angio-oedeem is zelden ook gemeld bij gebruik van een ACE-remmer.

Applicability

Elders

Ephor 1: ACE-remmers voor hypertensie en hartfalen. Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt. Versie 3.2 (2017). Geraadpleegd in april 2019.”) gaat bij de keuze voor een ACE-remmer bij de behandeling van hypertensie bij ouderen, de voorkeur uit naar enalapril, captopril, lisinopril, perindopril, quinapril of zofenopril vanwege aangetoonde effectiviteit bij ouderen. Fosinopril en ramipril worden niet geadviseerd, vanwege een gebrek bewijs voor de effectiviteit bij ouderen. Bij de behandeling van hartfalen met een verminderde ejectiefractie bij ouderen geeft Ephor de voorkeur aan enalapril, vanwege een significante verlaging van het aantal sterfgevallen. Bij hartfalen met een behouden ejectiefractie bij ouderen hebben ACE-remmers geen toegevoegde waarde. Over de effectiviteit en veiligheid bij kwetsbare ouderen bestaan onvoldoende gegevens.

Explanation

De fabrikanten van captopril, perindopril, quinapril en ramipril adviseren bij verschillende indicaties bij ouderen een lagere (start)dosering. Zie de geneesmiddelteksten.

Renal impairment

Fabrikanten van alle ACE-remmers adviseren bij een verminderde nierfunctie, afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie, een lagere dosis of een langer toedieningsinterval 2 3 4. Doseer bij een verminderde nierfunctie én proteïnurie echter zo hoog mogelijk; de bloeddruk neemt hierbij niet verder af maar de proteïnurie wel. Zie de geneesmiddelteksten.

Explanation

De eliminatie van ACE-remmers vindt hoofdzakelijk plaats als (inactieve) metabolieten via de urine. ACE-remmers hebben een paradoxaal effect op de nierfunctie, zie ook ‘Typerende bijwerkingen, Meer informatie.

Liver dysfunction

Volgens Health Base kunnen ACE-remmers bij levercirrose met een Child Pugh score van 5-6 waarschijnlijk veilig worden gebruikt. Health Base ontraadt echter het gebruik van ACE-remmers bij levercirrose Child Pugh score ≥10 cirrose en bij ascites. Start met ACE-remmers bij levercirrose met een zo laag mogelijke dosering en verhoog voorzichtig op geleide van effect en bijwerkingen. De meeste ACE-remmers behoeven geen dosisaanpassing bij een verminderde leverfunctie. Fabrikanten van ramipril en zofenipril adviseren de dosering wél aan te passen, in het geval van respectievelijk een gestoorde leverfunctie of een matige of ernstige leverfunctiestoornis. Zie de geneesmiddelteksten.

Explanation

De meeste ACE-remmers zijn prodrugs die in de lever worden omgezet in een actieve metaboliet, de ‘prilaat’-vorm. Bij levercirrose verandert de farmacokinetiek van de actieve stoffen niet klinisch relevant. Wel speelt bij het voortschrijden van levercirrose het RAAS-systeem een steeds belangrijkere rol in de regulatie van de bloeddruk en nierfunctie. Bij levercirrose met een Child-Pugh 5-6 blijkt hier nog geen sprake van te zijn en worden ACE-remmers goed verdragen. Bij gevorderde levercirrose en bij ascites is er meer kans op nierfunctiestoornissen en acuut nierfalen.

Pregnancy

Lareb adviseert in het eerste trimester te wisselen van antihypertensivum als een zwangere vrouw reeds een ACE-remmer gebruikt. Als toch een ACE-remmer wordt toegepast, dan hebben benazepril, enalapril, lisinopril of ramipril de voorkeur; volgens Lareb is het gebruik van deze middelen waarschijnlijk veilig tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Tijdens het tweede en derde trimester zijn ACE-remmers gecontra-indiceerd. Aansluitend op Lareb adviseren fabrikanten van ACE-remmers bij een kinderwens of zwangerschap in te stellen op een alternatieve therapie; wijs de patiënte hierop bij het begin van de behandeling. Verricht, als blootstelling vanaf het 2e trimester heeft plaatsgevonden, een echoscopie van de nieren en schedel van de foetus. Controleer de pasgeborenen nauwkeurig op hypotensie. Zie de geneesmiddelteksten.

Explanation

Tijdens het eerste trimester lijkt de kans op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan ACE-remmers niet duidelijk verhoogd. Benazepril, enalapril, lisinopril en ramipril zijn het meest onderzocht. Het gebruik van ACE-remmers tijdens het 2e en 3e trimester is schadelijk bevonden; er is meer kans op aangeboren afwijken, zoals afwijkingen aan longen, schedel, ledematen en aangezicht. Ook kan groeivertraging optreden en is er meer kans op overlijden tijdens de zwangerschap of na de geboorte.

Lactation

Lareb geeft aan dat benazepril, captopril, enalapril of quinapril waarschijnlijk veilig kunnen worden gebruikt tijdens de borstvoeding; deze middelen gaan in zeer kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Wees voorzichtig bij prematuren, vanwege kans op renale toxiciteit. Van de overige ACE-remmers zijn geen gegevens bekend over het gebruik tijdens de borstvoeding.

Children

In het Kinderformularium zijn bij hypertensie voor benazepril, captopril, enalapril, lisinopril en ramipril kinderdoseringen beschikbaar. Bij hartfalen is voor captopril en enalapril een dosering beschikbaar, bij proteïnurie alleen voor enalapril.

Patients with higher lorem ipsum

It is a long established a reader will be distracted by the readable content of a page when looking at its layout. The point of using Lorem Ipsum is that it has a more-or-less normal distribution of letters, as opposed to using ‘Content here, content here’, making it look like readable English. Many desktop publishing packages and web page editors now use Lorem Ipsum as their default model text, and a search for ‘lorem ipsum’ will uncover many web sites still in their infancy. Various versions have evolved over the years, sometimes by accident, sometimes on purpose (injected humour and the like).