malariamiddelen

$hippoKoptekst

Werkingsmechanisme

In deze heterogene groep van malariamiddelen zijn de precieze werkingsmechanismen onduidelijk. De meeste middelen en combinatiepreparaten grijpen bij malaria op meerdere punten aan in de ontwikkelingscyclus van malariaparasieten.

Bloedschizonticide:

• artemotil, artesunaat, chloroquine, hydroxychloroquine, kinine, mefloquine, pyrimethamine en de combinatiepreparaten artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine en atovaquon/proguanil doden de erytrocytaire vormen van de parasiet. Mogelijke mechanismen zijn:
  • interferentie met de conversie van het toxische haem tot het niet-toxische hemozoïne (malariapigment) in de voedingsvacuole van de malariaparasiet (artemether en lumefantrine; hypothese voor chloroquine, piperaquine);
  • remming nucleïnezuur- en eiwitsynthese binnen de malariaparasiet (artemether en lumefantrine; hypothese kinine);
  • vorming van een eiwitcomplex dat toxisch is voor de celmembranen van de malariaparasiet (hypothese voor chloroquine, piperaquine);
  • beschadiging van parasitaire membraansystemen door verstoring van de mitochondriale functie, interferentie met transporteiwitten en door remming van calcium–ATP–ase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van de parasiet (artenimol, artesunaat);
  • alkylering van de eiwitten van de parasiet (artemotil);
  • blokkade in het foliumzuurmetabolisme van de parasiet door remming van dihydrofoliumzuurreductase, waarvan de affiniteit voor het protozoaire enzym veel groter is dan voor het menselijke (proguanil, pyrimethamine).

Weefsel-schizonticide:

• De combinatie atovaquon/proguanil werkt op de parasieten in de parenchymcellen van de lever (exo-erytrocytair) en zorgen voor causale profylaxe. Hierdoor wordt de bloedbesmetting in de erytrocytaire fase voorkómen en daardoor het ontstaan van een malaria-aanval.
• Atovaquon remt selectief het mitochondriale elektronentransport (ter hoogte van het cytochroom bc1-complex) in de protozoën. Hierdoor vermindert de de novo-synthese van pyrimidinen, waardoor de synthese van nucleïnezuren en adenosinetrifosfaat wordt geremd.
• Proguanil blokkeert het foliumzuurmetabolisme van de parasiet door remming van dihydrofoliumzuurreductase. Daarnaast versterkt proguanil de werking van atovaquon.

Gametocide:

• Artemotil, artesunaat, hydroxychloroquine, chloroquine en de combinatiepreparaten artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine en atovaquon/proguanil doden ook de gametocyt. Dit verhindert de overdracht van de parasiet vanuit de mens (terug) naar de mug en gaat daardoor verspreiding van malaria tegen.

Anti-inflammatoir:

• Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is onbekend (chloroquine, hydroxychloroquine).

Sommige middelen hebben ook een weefselamoebicide werking (chloroquine, hydroxychloroquine).

Effect

Bij malaria:

• doden van malariaparasieten;
• bestrijden van de koorts;
• preventie van een malaria-aanval.

De lokaal aanwezige resistentie tegen de malariaparasieten is bepalend voor het effect van een middel.

Bij reumatoïde artritis:

• remmen van ontstekingen.

$hippoKoptekst

Onderstaande bijwerkingen hebben vaak betrekking op subgroepen van malariamiddelen. Dit is dan ook een heterogene groep als het gaat om werkingsmechanisme (zie hierboven) en toepassing (chemoprofylaxe of behandeling van malaria). Ook zijn er subgroepen op basis van chemische structuur, zoals de artemisinine-derivaten (artemether en artesunaat) en de chinoline-derivaten (kinine, chloroquine, mefloquine, piperaquine, lumefantrine).

Relatief frequent:

• fijne tremoren, oorsuizen, gehoor- en visusstoornissen (’cinchonisme’, bij kinine);
• duizeligheid (chloroquine, mefloquine);
• neuropsychiatrische stoornissen (mefloquine, in minder frequente mate ook bij chloroquine en hydroxychloroquine);
• hoofdpijn (chloroquine);
• hypoglykemie (kinine door sterk stimulerend effect op beta-cellen van de pancreas);
• huiduitslag, jeuk, oedeem oogleden (chloroquine).

Minder frequent:

• cardiovasculaire effecten: hypotensie, vasodilatatie, onderdrukking van de functie van het myocard, aritmieën en eventueel uiteindelijk hartstilstand (chloroquine, kinine) [1];
• maag-darmklachten (mefloquine, primaquine, atovaquon/proguanil, kinine, bij hoge doses en/of langdurig gebruik ook bij chloroquine [2]);
• progressieve visusstoornissen (accommodatie), corneabeschadiging en retinopathieën (bij langdurig en/of hooggedoseerd chloroquine, hydroxochloroquine);
• convulsies en coma (bij chloroquine en bij overmatig gebruik van pyrimethamine).
• mentale veranderingen, bv. verwardheid (chloroquine);
• bloedbeeldafwijkingen:
  • methemoglobinemie en daarbij evt. cyanose (primaquine);
  • hemolyse (chloroquine, kinine, bij G6PD-patiënten ook bij primaquine, het wordt dan ook in een hogere frequentie bij kinine gezien [1]);
  • trombocytopenie, agranulocytose (zeer zelden bij kinine);
  • megaloblastaire anemie (hoge doses pyrimethamine, vooral bij combinatie met trimethoprim);
  • beenmergdepressie (bij langdurig gebruik van pyrimethamine);
• dermatitis, verergering symptomen van psoriasis en porfyrie;