NSAID’s, overige

Meer informatie

COX-1 en COX-2

• NSAID’s worden voor het optreden van bijwerkingen ingedeeld op basis van COX-selectiviteit. Hieronder volgt een indeling voor een aantal NSAID’s, van COX-1-selectief, via neutraal, naar COX-2-selectief. [2 p. 962]:

  COX-1 selectief (in afnemende volgorde):

  • flurbiprofen;
  • ketoprofen;
  • indometacine;
  • acetylsalicylzuur;
  • nabumeton;
  • naproxen;
  • piroxicam.

  neutraal:

  • ibuprofen;
  • paracetamol (dit is geen NSAID, hier vermeld ter vergelijking).

  COX-2 selectief (in toenemende volgorde):

  • meloxicam;
  • diclofenac;
  • celecoxib;
  • etoricoxib.
• De COX-selectiviteit hangt samen met de frequentie van het optreden van bijwerkingen van NSAID’s. De COX-selectiviteit is geen dichotomie, maar een glijdende schaal: alle bijwerkingen kunnen bij alle NSAID’s voorkomen, alleen de kans dat een bepaalde bijwerking optreedt houdt verband met de COX-selectiviteit van de NSAID.
• COX-1 vormt beschermende prostaglandinen in de cellen van het maagepitheel. Remming van COX-1 door een NSAID kan gastro-intestinale bijwerkingen geven. Onderzoek suggereert dat het relatieve risico voor ernstige gastro-intestinale aandoeningenaandoeningen bij gebruikers van een klassiek NSAID 3× zo hoog is als bij niet-gebruikers [2 p. 973].
• Toevoeging van een protonpompremmer of misoprostol aan een relatief COX-1-selectief NSAID kan de kans op zuurgerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen beperken. Schade aan de distale delen van het maag-darmkanaal is echter niet zuurgerelateerd.
• De kans op gastro-intestinale bijwerkingen neemt toe bij:
  • sterke COX-1-selectiviteit. Staken wegens gastro-intestinale bijwerkingen komt vaker voor bij naproxen en ibuprofen dan bij diclofenac en celecoxib;
  • lange halfwaardetijd (bij piroxicam is de t_½ bv. ca. 50 uur), door het optreden van cumulatie;
  • gereguleerde afgifte;
  • hoge dosering (bv. bij de relatief COX-2-selectieve meloxicam en nabumeton neemt bij hogere dosering het effect op COX-1 toe);
  • langdurig gebruik;
  • ulcus in het verleden (er is 6× meer kans bij ongecompliceerde en 13× bij gecompliceerde ulceri [2 p. 973]);
  • toenemende leeftijd (bij leeftijd > 70 jaar is er bijna 6× meer kans op complicaties [2 p. 973]);
  • combinatie met glucocorticoïden (4× meer kans [2 p. 974]);
  • combinatie met SSRI’s (3× meer kans [2 p. 974);
  • combinatie met vitamine K-antagonisten;
  • Helicobacter pyloris-infectie;
  • overmatig alcoholgebruik.
• COX-2-selectieve NSAID’s tonen in onderzoek een toegenomen incidentie van myocardinfarct, beroerte en trombose. Dit geldt voor de coxib’s, maar ook voor relatief COX-2-selectieve klassieke NSAID’s zoals diclofenac en meloxicam. (In individuele gevallen kunnen deze bijwerkingen ook optreden bij andere NSAID’s).
• De kans op cardiovasculaire bijwerkingen neemt toe bij:
  • sterke COX-2-selectiviteit;
  • lange halfwaardetijd;
  • hoge dosering;
  • langdurig gebruik;
  • de status van de patiënt (er is meer kans bij reeds bestaande risicofactoren zoals hartvaatziekten, trombose, reumatoïde artritis).

Renaal:

• NSAID’s hebben weinig effect op de bloeddruk of nierfunctie bij gezonde mensen, maar wel bij mensen met een verminderd circulerend volume. Als het circulerend volume afneemt, vermindert de doorbloeding van de nier. Ter compensatie neemt normaal de prostaglandinesynthese toe. Prostaglandinen remmen de reabsorptie van chloride en de werking van ADH. NSAID’s verstoren deze compensatie met als gevolg water- en zoutretentie en o.a hartfalen.
• Zowel COX-1 als COX-2 zijn betrokken bij niergerelateerde bijwerkingen, maar vooral COX-1 [1].
• De kans op hartfalen verdubbelde in de algemene populatie door gebruik van celecoxib, diclofenac, ibuprofen en naproxen [1].
• De kans op niergerelateerde bijwerkingen neemt toe met hogere dosering.

Bloedstolling

• Remming van COX-1 (bv. door naproxen) leidt tot afname van tromboxaan A2-activiteit, waardoor de bloedingstijd kan toenemen. De remming van de trombocytenaggregatie is voor NSAID’s reversibel, dosisafhankelijk en kortdurend, met uitzondering van acetylsalicylzuur: dat remt COX irreversibel, zodat het gevolg van COX-1- remming aanhoudt zo lang als de trombocyt leeft (8-12 dagen [2 p. 964]).
• Remming van COX-2 vermindert de vorming van prostacycline PGI2 met als gevolg een pro-trombotisch effect.
• Door verstoring van het evenwicht tussen tromboxaan A2 en PGI2 kunnen cardiovasculaire en cerebrovasculaire bijwerkingen ontstaan.

Ouderen

• De belangrijkste bijwerkingen bij ouderen zijn gastro-intestinale perforatie, obstructie, ulceri, bloedingen, dyspepsie; en trombo-embolische complicaties, vooral myocardinfarct en CVA, en hartfalen [1].
• Kwetsbare ouderen zijn extra gevoelig voor gastro-intestinale bloedingen, cardiovasculaire complicaties en gestoorde nierfunctie, daarom wordt bij hen laag en kortdurend gedoseerd en wordt bij een klassiek NSAID een maagbeschermer toegevoegd; toevoeging van een protonpompremmer aan het COX-2-selectieve celecoxib heeft waarschijnlijk ook een meerwaarde bij patiënten > 75 jaar met een hoog gastro-intestinaal risico [1].
• De minste kans op gastro-intestinale bijwerkingen is er bij celecoxib, maar dit is gecontra-indiceerd bij arteriële trombo-embolische complicaties in de voorgeschiedenis (m.n. myocardinfarct en CVA) [1].
• De minste kans op cardiovasculaire bijwerkingen is bij naproxen, maar dit geeft relatief veel kans op gastro-intestinale complicaties [1].

Vruchtbaarheid

• Remming van COX-2 remt de ovulatie en kan onvruchtbaarheid veroorzaken [3 p. 2:753]. Dit effect is reversibel, dat wil zeggen dat na staken van het NSAID de vruchtbaarheid herstelt.