dolutegravir
Samenstelling
Tivicay (als natriumzout) ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De keuze van de verschillende preparaten is afhankelijk van diverse aspecten (zie de richtlijn HIV). Bij de behandeling van een HIV-infectie bij therapie-naïeve patiënten wordt de voorkeur gegeven aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste proteaseremmer. Op grond van kostenoverwegingen heeft dolutegravir met de NRTI combinatie van abacavir/lamivudine de voorkeur bij een specifieke patiëntengroep (HLA-B*5701 negatief).
Dolutegravir is een integraseremmer. In therapie-naïeve patiënten is de combinatiebehandeling met dolutegravir niet minder effectief dan de standaardbehandeling met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz of de combinatie van darunavir, ritonavir, emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Gebruikers van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz stoppen wèl vaker met de behandeling door (neuropsychiatrische) bijwerkingen. Bij therapie-ervaren patiënten, die niet eerder zijn behandeld met een integraseremmer, is een combinatiebehandeling met dolutegravir effectiever in het bereiken van virologische respons dan een combinatiebehandeling met raltegravir.
Dolutegravir kan worden ingezet bij patiënten die resistent zijn tegen raltegravir of elvitegravir; in onderzoek is dolutegravir werkzaam gebleken bij deze patiënten. Een dolutegravir ’fold change’ > 10 en de aanwezigheid van de Q148-mutatie met daarnaast ≥ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L742 is geassocieerd met een slechtere virologische respons.
Aan de vergoeding van dolutegravir zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
In combinatie met andere anti-retrovirale geneesmiddelen: behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar met HIV-1-infectie.
Dosering
Bio-equivalentie tussen de 50 mg tablet en 5×10 mg tabletten is niet aangetoond; daarom mag een dosering van 50 mg niet als 5 tabletten van 10 mg worden gegeven.
HIV-1-infectie zónder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers:
Volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg:
50 mg 1×/dag.
Volgens de fabrikant is bij combinatie met efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine of sint-janskruid een dosisaanpassing naar 50 mg 2×/dag aan de orde. Let op deze informatie wijkt soms af van die genoemd op de pagina HIV-interacties van de USCF.
Kinderen van 6 tot 12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 15 kg:
De aanbevolen dosis wordt bepaald door het lichaamsgewicht van het kind; 15–20 kg: 20 mg 1×/dag, 20–30 kg: 25 mg 1×/dag, 30–40 kg: 35 mg 1×/dag, ≥ 40 kg: 50 mg 1×/dag.
Volgens de fabrikant is bij combinatie met efavirenz, etravirine, nevirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine of sint-janskruid een dosisaanpassing aan de orde: de bovenstaande dagdosering 2× per dag. Wij verwijzen voor meer informatie over de interacties met andere geneesmiddelen naar de pagina HIV-interacties van de UCSF. Let wel dat hier geen kinderdoseringen worden behandeld.
HIV-1-infectie mét gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers:
Volwassenen:
50 mg 2×/dag. Zie voor resistentiegegevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
De combinatie met sommige geneesmiddelen (zoals efavirenz, etravirine, nevirapine, fosamprenavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica; zie ook HIV-interacties) bij deze patiënten vermijden.
Het verhogen van de dosis naar 100 mg 2×/dag kan de effectiviteit verhogen (op basis van farmacokinetische/farmacodynamische modellen) bij patiënten met integrase-resistentie én met beperkte behandelopties vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. De werkzaamheid en veiligheid van deze dosering is niet vastgesteld, maar kan worden overwogen bij Q148 én ≥ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I. Deze dosering mag niet gebruikt worden in combinatie met azatanavir in verband met de aanzienlijk verhoogde blootstelling aan dolutegravir hierbij.
Kinderen:
Er zijn onvoldoende gegevens om in deze situatie ((vermoede) resistentie tegen integraseremmers) voor kinderen een doseringsadvies te geven.
Bij nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte, matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.
Bij leverfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig bij Child-Pughscore 5–9. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); voorzichtig toepassen.
Een vergeten dosis alleen nog innemen indien de volgende (geplande) dosis minstens 4 uur later moet worden ingenomen.
Toedieningsinformatie: Dolutegravir kan met en zonder voedsel worden ingenomen. Bij gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers dolutegravir innemen mét voedsel om de blootstelling te verhogen (vooral bij Q148-mutaties).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1–10%): duizeligheid, slapeloosheid, abnormale dromen, vermoeidheid, depressie. Braken, flatulentie, buikpijn. Jeuk, huiduitslag. Stijging ALAT, ASAT en creatinekinase (CK).
Soms (0,1–1%): hepatitis. Overgevoeligheid zoals huiduitslag. Immuunreconstitutiesyndroom. Artralgie, myalgie. Suïcidale gedachten of suïcidepoging, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.
Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties met orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Psychose.
Interacties
Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor UGT1A3, UGT1A9 en CYP3A4. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten Pgp en BRCP.
Zie voor de interacties van dolutegravir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).
Zwangerschap
Dolutegravir passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren (in zeer hoge doses) geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens); ja, in hogere concentraties dan die in het bloed van de moeder (bij dieren).
Advies: Borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen en vanwege eventuele bijwerkingen door dolutegravir bij de zuigeling.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I; hiermee rekening houden bij bekende resistentie voor integraseremmers.
Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine controleren; te laat stoppen met de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Co-infecties: Toepassing van anti-retrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt; controle van leverwaarden wordt aanbevolen.
Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van anti-retrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ernstig gestoorde leverfunctie, bij dialysepatiënten en bij kinderen < 6 jaar of met een lichaamsgewicht < 15 kg. Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Overdosering
Symptomen
tot een dosering van 250 mg zijn geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.
Therapie
er is geen specifieke behandeling.
Voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Dolutegravir is een anti-HIV-middel. Het remt het enzym integrase in de humane gastheer-T-cel, waardoor het virale DNA niet kan integreren in het DNA van de gastheercel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.
Kinetische gegevens
| F | verhoogd bij inname met een vetrijke maaltijd (66%), bij een laag of normaal vetrijke maaltijd respectievelijk 33% en 41%. |
| T max | 2 uur (nuchter), 3 uur tot 5 uur bij inname met een steeds vetrijkere maaltijd. |
| V d | 0,24–0,29 l/kg. |
| Overig | Passeert de bloed-hersenbarrière; de concentratie in de liquor is vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie. Dolutegravir is ook aanwezig in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingskanalen, -weefsels, cervicovaginaal vocht en sperma. |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Metabolisering | primair in de lever, vnl. glucuronidering via UGT1A1. Dolutegravir is voor de metabolisering verder nog een substraat voor UGT1A3, UGT1A9 en CYP3A4. |
| Eliminatie | onveranderd met de feces (ca. 53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide); met de urine vnl. als metabolieten (ca. 32%). Door de hoge eiwitbinding geen significante eliminatie door dialyse. |
| T 1/2el | ca. 14 uur. |
Geneesmiddelgroep
dolutegravir hoort bij de groep HIV integraseremmers.