ezetimib/simvastatine
Samenstelling
Inegy Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet ’10/20’
Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en simvastatine 20 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet ’10/40’
Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en simvastatine 40 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet ’10/80’
Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en simvastatine 80 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
ezetimib/simvastatine vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Bij de medicamenteuze verlaging van het cholesterolgehalte ter vermindering van het tienjaarsrisico van morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten, verdient simvastatine de voorkeur, vanwege de gunstige balans tussen (kosten)effectiviteit en bijwerkingen. Bij onvoldoende effect kan overgestapt worden op atorvastatine of eventueel rosuvastatine.
Deze combinatie kan worden toegepast indien met statinen niet kan worden uitgekomen.
Aan de vergoeding van ezetimib/simvastatine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Aanvulling op het dieet bij primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie indien een statine alleen onvoldoende is of indien ezetimib en simvastatine reeds worden gebruikt.
- Aanvulling op het dieet bij homozygote familiaire hypercholesterolemie eventueel naast andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese).
- Secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met een (recente) voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom.
Dosering
Hypercholesterolemie:
Volwassenen:
1×/dag één tablet 10/20 mg of 10/40 mg ’s avonds. De dosis 10/80 mg wordt alleen aanbevolen bij ernstige hypercholesterolemie en veel kans op cardiovasculaire complicaties, indien de streefwaarden niet worden behaald met lagere doses en de voordelen opwegen tegen de risico’s. De dosis aanpassen met tussenpozen van ten minste 4 weken.
Kinderen ≥ 10 j.:
Aanbevolen aanvangsdosering ezetimib 10 mg, simvastatine 10 mg ingenomen als afzonderlijke preparaten. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 1 tablet 10/40 mg per dag.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie:
Volwassenen:
1×/dag 10/40 mg ’s avonds. De dosis 10/80 mg wordt alleen aanbevolen bij ernstige hypercholesterolemie en veel kans op cardiovasculaire complicaties, indien de streefwaarden niet worden behaald met lagere doses en de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Kinderen ≥ 10 j.:
Aanbevolen aanvangsdosering ezetimib 10 mg, simvastatine 10 mg ingenomen als afzonderlijke preparaten. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 1 tablet 10/40 mg per dag ’s avonds.
Secundaire preventie:
Volwassenen:
1×/dag 10/40 mg ’s avonds, zo nodig verhogen naar 10/80 mg 1×/dag.
Gebruik bij nierfunctiestoornissen: bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73m² is de aanbevolen dosering 10/20 mg 1×/dag ’s avonds. Doseringen boven 10/20 mg per dag voorzichtig instellen.
Bij gelijktijdig gebruik met amiodaron, diltiazem, verapamil of lipidenverlagende doses niacine (≥ 1 g/dag) is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/simvastatine volgens de fabrikant 10/20 mg. Bij gelijktijdig gebruik van lomitapide is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/simvastatine 10/40 mg. Volgens de FDA is bij combinatie met diltiazem of verapamil de maximaal aanbevolen dagdosis simvastatine 10 mg/dag (dit combinatieproduct is dan ongeschikt) en bij combinatie met amiodaron maximaal 20 mg/dag.
De tablet mag niet gebroken worden.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): verhoogd ALAT en/of ASAT, verhoogd CK in het bloed.
Soms (0,1-1%): verhoogd bilirubine, bloedurinezuur, γ-GT of INR, eiwit in urine. Gewichtsverlies. Duizeligheid, hoofdpijn. Buikpijn, dyspepsie, winderigheid, misselijkheid, braken. Jeuk, uitslag. Artralgie, spierspasmen, spierzwakte, spierpijn, pijn in de nek en/of extremiteiten. Asthenie, vermoeidheid, malaise, perifeer oedeem. Slaapstoornis.
Verder zijn gemeld: trombocytopenie, anemie. Opvliegers, hypertensie. Hoest, dyspneu, interstitiële longziekte (dyspneu, niet-productieve hoest, achteruitgang van de algehele gezondheid). Obstipatie, pancreatitis, gastritis. Alopecia, erythema multiforme, overgevoeligheidssyndroom (anafylaxie, angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, eosinofilie, verhoogde bezinking, artritis en artralgie, urticaria, fotosensibilisatie, koorts, roodheid, dyspneu, malaise). Perifere neuropathie, geheugenstoornis. Myopathie (incl. myositis), rabdomyolyse (met of zonder acuut nierfalen). Peesaandoeningen (incl. peesruptuur). Immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), tijdens of na behandeling. Hepatitis, leverfalen, cholelithiasis, cholecystitis. Verminderde eetlust. Depressie, slapeloosheid. Erectiele disfunctie.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij sommige statinen: spierscheuring.
Verder kunnen nog bijwerkingen optreden zoals aangegeven in de preparaatteksten van de afzonderlijke stoffen ezetimib#bijwerkingen en simvastatine#bijwerkingen.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4–remmers die de AUC circa vijfmaal of meer vergroten, zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, HIV–proteaseremmers, boceprevir, cobicistat en van gemfibrozil, ciclosporine of danazol is gecontra–indiceerd vanwege de kans op rabdomyolyse; indien behandeling met één van deze middelen noodzakelijk is, de behandeling met het combinatiepreparaat (tijdelijk) staken en een ander statine overwegen. Bij combinatie met lomitapide zijn doseringen ezetimib/simvastatine > 10/40 mg per dag gecontra-indiceerd vanwege meer kans op myopathie of rabdomyolyse.
Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van minder sterke CYP3A4-remmers die de AUC twee- tot vijfmaal vergroten (bv. fluconazol, verapamil, diltiazem). Gelijktijdig gebruik met grapefruitsap vermijden.
Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een sterke CYP3A4–inductor) kan de effectiviteit van simvastatine sterk verminderd zijn.
Combinatie met fibraten (m.u.v. gemfibrozil dat gecontra–indiceerd is) vermijden; de maximale simvastatinedosering is dan 10 mg/dag. Bij vermoeden van galsteenziekte bij combinatie met fibraten, therapie stopzetten en galblaasonderzoek uitvoeren.
De voordelen van gelijktijdig gebruik met amiodaron, verapamil, diltiazem en nicotinezuur ≥ 1 g/dag (vitamine B3; niacine) nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie en rabdomyolyse; de dosering van het combinatiepreparaat aanpassen (zie rubriek Dosering) of simvastatine vervangen door een ander statine. Bij Aziatische patiënten niet combineren met nicotinezuur ≥ 1 g/dag vanwege meer kans op myopathie. Bij combinatie met fusidinezuur oraal, de simvastatine–behandeling tijdelijk stopzetten; 7 dagen na staken fusidinezuur simvastatine herstarten. In uitzonderlijke gevallen combinatie met oraal fusidinezuur toepassen, onder strikt medisch toezicht; controleer op myopathie. De combinatie met colchicine (vooral bij nierfunctiestoornissen) vermeerdert de kans op myopathie. Mogelijk is er ook meer kans op myopathie bij combinatie met acipimox.
Bij gebruik van 80 mg simvastatine per dag geen geneesmiddelen combineren die de simvastatinespiegel verhogen.
Simvastatine is een substraat voor OATP1B1; combinatie met remmers van OATP1B1 (zoals ciclosporine) veroorzaken hogere simvastatinezuurspiegels en meer kans op myopathie.
De werking van vitamine K-antagonisten kan enigszins worden versterkt. Vóór toepassing van ezetimib/simvastatine of bij dosisverandering de INR bepalen en vervolgens in het begin van de behandeling frequent controleren.
Wegens de afname van de absorptie van ezetimib/simvastatine het combinatiepreparaat twee uur vóór of vanaf vier uur na galzuurbindende harsen (zoals colestyramine) innemen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap. Bij dieren, reproductietoxiciteit aangetoond.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren (ezetimib), onbekend bij mensen.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Actieve leverfunctiestoornis, onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen.
Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen
Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de voorgeschiedenis, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase-waarden (CK) vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of een bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de voorgeschiedenis is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering geven. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij een verminderde functie van OATP transporteiwitten in de lever (door medicatie of SLCO1B1-polymorfisme), kan de blootstelling aan simvastatinezuur hoger zijn, waardoor de kans op myopathie en rabdomyolyse toeneemt.
Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.
Een paar dagen voor een ingrijpende operatie de behandeling tijdelijk stopzetten.
Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.
Statinen, waaronder simvastatine, kunnen het nuchtere bloedglucosegehalte en het HbA1c-gehalte verhogen. Hierdoor kan bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.
Klinische ervaring bij een leeftijd van 10–17 jaar is beperkt tot (homozygote en heterozygote) familiaire hypercholesterolemie en sitosterolemie. Behandeling bij kinderen (10–17 jaar; puberale status jongens: Tanner-stadium ≥ 2, meisjes: ≥ 1 jaar postmenarche) dient ingesteld te worden door een gespecialiseerde arts. De lange termijn effecten (> 33 weken) bij kinderen tussen de 10–18 jaar zijn niet vastgesteld. Wegens het ontbreken van klinische gegevens wordt gebruik bij kinderen < 10 jaar niet aangeraden. Het gebruik van Inegy wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 7).
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een cholesterolabsorptieremmer en een cholesterolsyntheseremmer (statine). Ezetimib remt selectief de opname via de dunne darm van cholesterol en aanverwante plantsterolen afkomstig van de voeding of uit de gal, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever geeft. Zie voor de kinetische gegevens de preparaatteksten van ezetimib#eigenschappen en simvastatine#eigenschappen.
Geneesmiddelgroep
ezetimib/simvastatine hoort bij de groep steroltransportblokker.