lomitapide

• Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) bij volwassenen als aanvulling bij een vetarm dieet en andere lipidenverlagende geneesmiddelen met of zonder low-density-lipoproteïne-aferese (LDL-aferese).

De HoFH zo mogelijk genetisch bevestigen. Andere vormen van primaire hyperlipoproteïnemie en secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uitsluiten.

Combinatie met simvastatine > 40 mg/dag is gecontra-indiceerd. Combinatie met matige of krachtige CYP3A4-remmers (zoals bv. itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, diltiazem en verapamil) eveneens gecontra-indiceerd.

Lomitapide is een substraat voor CYP3A4 en een CYP3A4-remmer. Bij combinatie met zwakke CYP3A4-remmers (zoals oestrogeenbevattende orale anticonceptiva, alprazolam, amiodaron, amlodipine, atorvastatine, azitromycine, bicalutamide, cimetidine, ciclosporine, clotrimazol, fluoxetine, fluvoxamine, fosaprepitant, isoniazide, lacidipine, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ranitidine, roxitromycine, tacrolimus, ticagrelor) de middelen innemen met een tijdsinterval van 12 uur. Wees extra voorzichtig bij combinatie van lomitapide met meerdere CYP3A4-remmers. Bij combinatie met CYP3A4-inductoren (zoals non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s), fenobarbital, rifampicine, carbamazepine, pioglitazon, glucocorticoïden, modafinil, fenytoïne) kan de werking van lomitapide verminderen; na aanvang van de behandeling met een CYP3A4-inductor kan het tot 2 weken duren tot het maximale effect is bereikt, na staken van de inductor kan het ten minste 2 weken duren voordat het effect op het metabolisme van lomitapide afneemt. Eventueel de dosering lomitapide verhogen en LDL-C vaker bepalen. Combinatie met sint-janskruid vanwege CYP3A4-inductie vermijden.

Lomitapide verhoogt de plasmaspiegels van statinen (atorvastatine, rosuvastatine, simvastatine) met als gevolg meer kans op myopathie. Bij combinatie met een statine erop wijzen dat iedere onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte aan de spieren direct gemeld moet worden.

Bij gebruik van vitamine K antagonisten de INR vaker controleren met name na een dosisaanpassing van lomitapide.

Combinatie met alcohol vermijden vanwege een verhoging van het levervetgehalte en de kans op inductie of verergering van leverletsel.

Bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen (zoals isotretinoïne, amiodaron, paracetamol (> 4 g/dag op ≥ 3 dagen/w.), methotrexaat, tetracyclinen, tamoxifen) vaker leverfunctietesten uitvoeren.

Lomitapide kan de absorptie van in vet oplosbare vitaminen verminderen.

Galzuurbindende harsen (colestyramine, colesevelam) minimaal 4 uur voor of na lomitapide innemen.

Lomitapide kan de absorptie van Pgp-substraten (zoals aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran, digoxine, everolimus, fexofenadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, saxagliptine, sirolimus, sitagliptine, topotecan) verhogen; dosisverlaging van het Pgp-substraat overwegen.

• matige of ernstige leverfunctiestoornis of aanhoudende onverklaarbare abnormale leverfunctietestwaarden;
• bekende significante of chronische darmaandoening zoals inflammatoire darmziekte of malabsorptie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Voor het begin van de behandeling ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, gamma-glutamyltransferase (γ-GT) en serumalbumine bepalen. Tijdens het eerste jaar van de behandeling vóór iedere dosisverhoging of maandelijks (als dit eerder is) levertesten (minimaal ALAT en ASAT) uitvoeren; na het eerste behandeljaar deze testen minimaal iedere 3 maanden en vóór iedere dosisverhoging uitvoeren. Bij verhoging van aminotransferasen ≥ 3× ULN en < 5× ULN, de meting herhalen binnen 1 week; indien dit de verhoging bevestigt, de dosering verlagen en aanvullende levertesten uitvoeren. Vervolgens testen wekelijks herhalen en toediening staken bij aanwijzingen voor abnormale leverfunctie, stijging aminotransferasen tot > 5× ULN of als aminotransferasen niet binnen ca. 4 weken onder de 3× ULN komt. Bij aanhoudende verhoging > 3× ULN verwijzen naar de hepatoloog. Bij hervatten van lomitapide nadat aminotransferasen gedaald zijn tot < 3× ULN eventueel een lagere dosis geven en vaker leverfunctietesten uitvoeren. Bij verhoging van aminotransferasen ≥ 5× ULN de toediening staken en aanvullende leverfunctietesten uitvoeren; als aminotransferasen niet binnen ca. 4 weken onder de 3× ULN komen, doorverwijzen naar een hepatoloog. Bij herstarten van lomitapide als aminotransaminasen < 3× ULN zijn, de dosis verlagen en vaker leverfunctietesten uitvoeren. Bij verhoogde aminotransferasewaarden én klinische symptomen van leverletsel (misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, geelzucht, lethargie, griepachtige symptomen), verhoging van bilirubine ≥ 2× ULN of actieve leverzieke lomitapide staken en verwijzen naar een hepatoloog.

Voor het begin van de behandeling en daarna jaarlijks controleren op steatohepatitis en/of fibrose; bij aanwijzingen hiervoor een leverbiopsie overwegen. Vanwege het risico dat lomitapide een steatohepatitis induceert die over kan gaan in levercirrose, bij een vermoeden van steatohepatitis opnieuw de baten-risicoverhouding bepalen.

Bij leeftijd ≥ 65 jaar voorzichtig toepassen vanwege weinig ervaring. Niet gebruiken bij kinderen < 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid.

Selectieve remmer van microsomaal transferproteïne (MTP), een intracellulair lipide-transferproteïne die voorkomt in het lumen van het endoplasmatisch reticulum en zorgt voor het binden en het transport van lipidemoleculen. MTP speelt een belangrijke rol bij de aanmaak van lipoproteïnen die apo-B bevatten. MTP-remming vermindert de afscheiding van lipoproteïnen en circulerende concentraties van door lipoproteïnen gedragen lipiden zoals cholesterol en triglyceriden.

Kinetische gegevens