sacubitril/valsartan

Symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met een verminderde ejectiefractie.

Gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een ARB vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, achteruitgang van de nierfunctie en hyperkaliëmie; een dubbele blokkade alleen toepassen onder supervisie van een gespecialiseerde arts bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropatie) bij wie de bloeddruk, nierfunctie en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) is het gebruik van sacubitril/valsartan in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Sacubitril is een remmer van de transporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3; houd rekening met een mogelijk hogere systemische blootstelling bij combinatie met een substraat van een van deze transporteiwitten, zoals statinen. Bij combinatie met atorvastatine was de C_max van atorvastatine en metabolieten maximaal tweemaal hoger en de AUC maximaal 1,3 maal. Bij combinatie met simvastatine werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.

De actieve metabolieten van sacubitril (LBQ657) en valsartan zijn substraten voor de transporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en OAT3; valsartan is ook een substraat voor MRP–2; combinatie met remmers van OATP1B1, OATP1B3 of OAT3 (zoals rifampicine, ciclosporine), OAT1 (zoals tenofovir) of MRP-2 (zoals ritonavir) kan de systemische blootstelling aan LBQ657 of valsartan verhogen.

Wees voorzichtig bij toediening van een PDE-5-remmer (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) vanwege meer kans op hypotensie.

Kaliumzouten en kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton) en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. heparine, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine) kunnen het effect op het serumkaliumgehalte versterken en leiden tot hyperkaliëmie, met name bij gestoorde nierfunctie; controleer de nierfunctie en serumkaliumconcentratie.

Bij ouderen, volumedepletie (incl. diureticagebruik) of een verminderde nierfunctie is er meer kans op een (verdere) achteruitgang van de nierfunctie door combinatie met NSAID’s (incl. COX-2-remmers) ; de nierfunctie controleren bij het starten van de behandeling of bij dosisverandering.

Bij combinatie van een ARB met lithium zijn reversibele verhogingen van lithiumconcentraties in serum en lithiumtoxiciteit gemeld; de combinatie bij voorkeur vermijden. Als combinatie noodzakelijk is, de lithiumwaarden nauwkeurig bewaken.

Bij combinatie met furosemide waren de C_max en de AUC van furosemide met respectievelijk 50% en 28% verminderd, zonder relevante vermindering in urinevolume maar met een verminderde natriumuitscheiding in de urine.

Combinatie met metformine verlaagde de C_max en de AUC van metformine met 23%.

• angio-oedeem in de voorgeschiedenis (al dan niet in verband met een ACE-remmer of een ARB);
• ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en cholestase.

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Voor het begin van de behandeling een eventuele natrium- en/of volumedepletie corrigeren; weeg de corrigerende maatregel nauwkeurig af tegen het risico van een volume-overbelasting. Bij starten en dosisaanpassingen de bloeddruk controleren, met name bij meer kans op hypotensie (zoals bij leeftijd ≥ 65 jaar, nierziekte, lage systolische bloeddruk (< 112 mmHg), gelijktijdig gebruik van diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken).

Vóór en tijdens behandeling de kaliumspiegel controleren, met name bij patiënten met risicofactoren voor hyperkaliëmie zoals een verminderde nierfunctie, diabetes mellitus, een kaliumrijk dieet of combinatie met andere plasmakalium-verhogende middelen (zie ook rubriek Interacties). Overweeg aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, tijdelijke dosisverlaging of stopzetten van de behandeling bij klinisch significante hyperkaliëmie. Bij een serumkalium > 5,4 mmol/l overwegen de behandeling met sacubitril/valsartan te staken.

Overweeg een verlaging van de dosis bij vermindering van de nierfunctie tijdens de behandeling. Bij een uni-/bilaterale stenose van de nierarterie de nierfunctie extra controleren; sacubitril/valsartan kan een verhoging geven van de serumconcentraties van ureum en creatinine.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken en niet opnieuw starten. Zwellingsklachten beperkt tot het gezicht en lippen, gaan meestal over zonder behandeling (antihistaminica kunnen gebruikt worden ter verlichting van de klachten). Indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg vrij te houden.

B-type-natriuretisch peptide (BNP) is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij gebruik van sacubitril/valsartan omdat het een substraat voor neprilysine is; het NT-proBNP is in dit geval geschikter.

Voorzichtig toepassen bij ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN) of hartfalen NYHA-klasse IV vanwege weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij patiënten met eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²); gebruik wordt afgeraden.

Neem voor informatie over een vergiftiging met sacubitril/valsartan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Combinatie van een neprilysineremmer (neutrale endopeptidase, NEP) en een angiotensinereceptorblokker (ARB). Sacubitril is een prodrug en wordt na opname gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657, een NEP-remmer. Door neprilysineremming worden verschillende natriuretische peptiden versterkt, die normaal door NEP worden afgebroken. Natriuretische peptiden activeren membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde, receptoren. Hierdoor stijgt de concentratie cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP zorgt voor vaatverwijding, diurese en natriurese, stijging van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische activiteit en voor antihypertrofe en antifibrotische effecten. Tegelijkertijd worden de effecten van angiotensine II op de bloeddruk, de bloeddoorstroming in de nieren, de proliferatie van gladde spiercellen en aldosteronafgifte geantagoneerd door valsartan. Dit leidt onder andere tot vasodilatatie en een verminderde aldosteronsecretie.

Kinetische gegevens