boceprevir
Samenstelling
Victrelis Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van chronische hepatitis C genotype 1 heeft een interferonvrije combinatie van direct werkende antivirale middelen (DAA’s, bv. sofosbuvir) de voorkeur boven een interferonbevattende combinatie met boceprevir en ribavirine, vanwege een relatief hoge virusklaring, kortere behandelduur en gunstiger bijwerkingenprofiel. Bij de behandeling van patiënten met genotype 2, 3 en 4 en bij onder andere een HCV-HIV-co-infectie en HCV-HBV-co-infectie, is de werkzaamheid van boceprevir niet aangetoond. Boceprevir mag niet worden toegepast als monotherapie. Zie voorts bv. rubriek 4 (therapie-naïeve patiënten) en rubriek 5 (eerder behandelde patiënten) binnen de richtlijn Hepatitis C (pdf, 2MB, apr 2017).
Aan de vergoeding van boceprevir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C genotype 1, in combinatie met peginterferon α en ribavirine, bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn óf bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
Dosering
Chronische hepatitis C genotype 1:
Volwassenen:
Ná duotherapie met peginterferon α + ribavirine gedurende 4 weken (week 1–4), boceprevir toedienen volgens volgende richtlijn: 800 mg 3×/dag met een maaltijd of lichte snack; dit is tevens de maximale dosis. Behandelduur: indien bij niet eerder behandelde patiënten zowel in week 8 als week 24 van de behandeling HCV–RNA niet detecteerbaar is, dan de therapie met de drie geneesmiddelen staken na week 28. Indien in week 8 HCV–RNA nog wel detecteerbaar was en in week 24 niet, de behandeling met boceprevir staken na week 36 en de peginterferon α + ribavirine na week 48. Bij patiënten bij wie een eerdere behandeling heeft gefaald en bij wie in week 24 géén HCV–RNA detecteerbaar is, de behandeling met boceprevir staken na week 36 en de peginterferon α + ribavirine na week 48. Verdere stopregels: de behandeling met alle drie geneesmiddelen ook staken indien in week 8 de HCV–RNA uitslag ≥ 1000 IE/ml is, in week 12 de HCV–RNA uitslag ≥ 100 IE/ml is of indien in week 24 HCV–RNA detecteerbaar is.
Behandelduur bij cirrose: zowel bij niet eerder behandelde patiënten als bij patiënten bij wie eerdere behandeling heeft gefaald, de drie geneesmiddelen staken na week 48 (op zijn vroegst na week 36); indien de tripeltherapie niet wordt verdragen (bv. door anemie) de laatste 12 weken van de behandeling alleen duotherapie (peginterferon α + ribavirine) geven.
Indien vanwege tolerantie de behandeling moet worden aangepast, verminder dan de dosis van peginterferon α en/of ribavirine; dosisverlaging van boceprevir wordt niet aanbevolen. Voor meer informatie over bloedbeeldafwijkingen zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Een vergeten dosis alleen nog innemen indien de eerstvolgende geplande dosis over ≥ 2 uur moet worden ingenomen; hierna het gewone behandelschema weer volgen.
Bijwerkingen
Combinatietherapie:
Zeer vaak (> 10%): anemie (49%), neutropenie (graad 3–4: 29%). Duizeligheid, hoofdpijn, asthenie, vermoeidheid, rillingen, koorts, griepachtige verschijnselen, artralgie, myalgie. Verminderde eetlust, gewichtsverlies. Droge mond, smaakstoornis, misselijkheid, braken, diarree. Hoest, dyspneu. Angst, depressie, prikkelbaarheid, slapeloosheid. Droge huid, jeuk, huiduitslag, alopecia.
Vaak (1–10%): leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie, agranulocytose. Diverse (soms ernstige) infecties van verschillende klassen verwekkers en in verschillende orgaansystemen. Hypothyreoïdie. Hypertensie, hypotensie, hartkloppingen. Afteuze stomatitis, glossodynie, dyspepsie, abdominaal ongemak/distensie, buikpijn, obstipatie, anorectale pijn, aambeien. Bloedneus, neusverstopping, luchtweg- of sinuscongestie, orofaryngeale pijn, piepende ademhaling, pijn op de borst, malaise, droge slijmvliezen, spierzwakte, spierspasmen. Hypo–esthesie, paresthesie, tremor, syncope, geheugenstoornis, aandachtsstoornis, migraine, vervorming van het reukvermogen, tinnitus, draaiduizeligheid. Droge ogen, visusstoornis, retinaal exudaat. Veranderde stemming, affectlabiliteit, agitatie. Veranderde libido, erectiele disfunctie. Pollakisurie. Erytheem, eczeem, maculopapuleuze uitslag, dermatitis, psoriasis, hyperhidrose, nachtzweten, perifeer oedeem. Dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie.
Soms (0,1–1%): versterkte bloedingsneiging, lymfadenopathie, lymfopenie. Hyperthyreoïdie. Tachycardie, aritmie, hartruis, blozen, bleek zien, (diep)veneuze trombose, niet-cardiale pijn op de borst. Pleurapijn pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, orofaryngeale blaarvorming. Verkleuring van de tong, glossitis, tongulceratie, droge lippen, gingivitis, gevoelige tanden, overmatige speekselvorming, dysfagie, odynofagie. Gastritis, colitis, pancreatitis, verkleuring van de feces. Perifere neuropathie, hyperesthesie, lethargie, cognitieve stoornis, verlies van bewustzijn, verminderd geestelijk vermogen, neuralgie, presyncope. Rusteloosheid, verwarring, paniekaanval, agressie, apathie, paranoïde of homicide of suïcidale gedachten, abnormaal gedrag, middelenmisbruik. Doofheid, oorpijn, beschadigd gehoor. Retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel/pijn of jeuk in het oog, conjunctivitis, oculaire hyperemie, conjunctivabloeding, ooglidoedeem, toegenomen traanvorming, fotofobie. Fotosensibilisatie, urticaria. Musculoskeletale pijn (op de borst), botpijn, artritis, gewrichtszwelling. Dysurie, Nycturie. Amenorroe, menorragie, metrorragie. Hypokaliëmie, hypercalciëmie, hyperbilirubinemie, jicht.
Zelden (0,01–0,1%): sepsis. Hemolyse. Coronairlijden, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, pericarditis, pericardiale effusie. Cerebrale ischemie. Encefalopathie. Psychische decompensatie, bipolaire stoornis, hallucinaties, (poging tot) suïcide. Pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen. Schildklierneoplasma. Pancreasinsufficiëntie, cholecystitis. Sarcoïdose, niet–acute porfyrie. Papiloedeem. Aspermie.
Verder zijn gemeld: nierfunctiestoornis, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid. Angio-oedeem, Stevens-Johnsonsyndroom, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Verhoogde waarden van triglyceriden en totaal cholesterol.
Interacties
Boceprevir is een krachtige remmer van CYP3A4/5. Comedicatie met geneesmiddelen die voor de eliminatie in hoge mate afhankelijk zijn van CYP3A4/5 én een smalle therapeutische breedte hebben zoals midazolam (oraal toegediend), pimozide, lumefantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, quetiapine, alfuzosine, silodosine en ergotaminederivaten, is gecontra–indiceerd.
Wees voorzichtig met CYP3A4/5-substraten met een iets ruimere therapeutische breedte zoals midazolam (i.v. toegediend), buprenorfine, methadon, alfentanil, fentanyl, domperidon, kinidine, PDE5-remmers, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, atorvastatine, pravastatine en sommige calciumantagonisten. Bij ciclosporine kan een dosisverlaging nodig zijn op geleide van de bloedspiegel, bij sirolimus en tacrolimus is een significante dosisverlaging en verlenging van het toedieningsinterval vereist; denk in alle gevallen aan regelmatige controle van nierfunctie en aan andere bijwerkingen. Bij atorvastatine beginnen met de laagst mogelijke dosering; maximale dosis atorvastatine is 20 mg/dag. Ook de blootstelling aan pravastatine is verhoogd, er kan echter gestart worden met de aanbevolen dosering, klinische controle is wel vereist.
Boceprevir kan verder nog de plasmaspiegel van de volgende geneesmiddelen verhogen: doxazocine en tamsulosine (combinatie niet aanbevolen), prednison en prednisolon (controleer op bijwerkingen), drospirenon (overweeg alternatief anticonceptivum bij risicofactoren voor hyperkaliëmie), digoxine, rilpivirine. Mogelijk kan het effect van dabigatran worden versterkt. De blootstelling aan maraviroc neemt significant toe, bij gelijktijdige toediening is de dosering maraviroc 150 mg 2×/dag; en bij een creatinineklaring < 80 ml/min: 1×/dag 150 mg.
De blootstelling aan ethinylestradiol neemt af; orale anticonceptie kan onbetrouwbaar worden. De blootstelling aan escitalopram neemt af, pas zo nodig de dosis aan op basis van het klinisch effect. Bij combinatie met ritonavir (monotherapie) neemt de boceprevirconcentratie af. De combinatie met darunavir+ritonavir en lopinavir+ritonavir vermijden, omdat de spiegels van zowel de HIV-middelen als boceprevir significant afnemen. Bij combinatie met etravarine of atazanavir+ritonavir de werkzaamheid tegen HIV en HCV vervolgen met frequentere controle en klinisch-chemische testen. In combinatie met raltegravir of efavirenz de mate van HCV-onderdrukking nauwgezet vervolgen.
Vermijd de combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine of sint-janskruid) in verband met een klinisch belangrijke verlaging van de blootstelling aan boceprevir.
Comedicatie met ketoconazol verhoogt in klinisch belangrijke mate de blootstelling aan boceprevir (met ca. 130%); mogelijk is dit ook het geval bij de combinatie met de azolen die voor antifungale doeleinden worden gebruikt (isavuconazol, itraconazol, posaconazol en voriconazol).
Bij in vitro testen waren er aanwijzingen voor een verlengd QT–interval; wees daarom voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, tricyclische antidepressiva, methadon, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, pentamidine).
Belangrijke aanvullende details:
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Het gebruik is gecontra–indiceerd.
Overig: De combinatietherapie pas starten na een negatieve zwangerschapstest onmiddellijk voorafgaand aan de behandeling. Twee anticonceptieve maatregelen moeten tegelijkertijd worden genomen tijdens én tot ten minste 4 maanden (vrouwen) en 7 maanden (mannen, of hun vrouwelijke partners) ná stoppen van de behandeling; zie hier voor bij ribavirine#zwangerschap. Hormonale anticonceptiva met ethinylestradiol zijn minder betrouwbaar in combinatie met boceprevir. Alleen bij enkele diersoorten is een effect op de vruchtbaarheid gezien; bij de mens zijn hierover geen gegevens beschikbaar.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- auto–immuunhepatitis.
Zie ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen
Vóór de behandeling, in behandelweek 2, 4, 8 en 12 én waar klinisch aangewezen een volledig bloedbeeld bepalen (incl. leukocytendifferentiatie); bij hemoglobine < 6,2 mmol/l een passende behandeling overwegen. De combinatietherapie wordt niet aanbevolen bij patiënten die bij aanvang < 100.000/mm³ trombocyten en/of <35 g/l serumalbumine en/of verschijnselen van coagulopathie (INR > 1,7) hebben. Bij optredende anemie heeft dosisverlaging van ribavirine de voorkeur boven toevoeging van een erytropoëse-stimulerend middel, vanwege de toegenomen kans op trombo-embolische complicaties; bij permanent staken van ribavirine óók peginterferon α én boceprevir stopzetten. Bij daling van het aantal neutrofielen kan een dosisverlaging van peginterferon α nodig zijn; bij permanent staken van peginterferon α óók ribavirine en boceprevir stopzetten.
Wees voorzichtig bij relevante bestaande hartaandoeningen (zoals hartfalen en doorgemaakte myocardischemie) vanwege de kans op het ontstaan van anemie. Bij in vitro testen waren er aanwijzingen voor een verlengd QT–interval; wees daarom ook voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging).
Tijdens de therapie zeer streng controleren op verschijnselen van infecties en verslechtering van de leverfunctie.
Bij optreden van ernstige, acute overgevoeligheidsreacties de combinatietherapie onmiddellijk stoppen en passende therapie instellen.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een ander genotype dan type 1, een co–infectie met hepatitis B–virus, bij gedecompenseerde levercirrose, een orgaantransplantatie in de voorgeschiedenis en bij kinderen < 18 jaar.
Belangrijke aanvullende details:
Overdosering
Eigenschappen
Remmer van de NS3–protease van het hepatitis C-virus. Via een covalente maar reversibele binding aan het actieve centrum van de protease remt boceprevir de virale replicatie in geïnfecteerde gastcellen. Omdat de resistentievorming zeer waarschijnlijk toeneemt bij gebruik als monotherapie, wordt boceprevir alleen in combinatietherapie toegepast.
Kinetische gegevens
| Resorptie | voedsel vergroot de absorptie met max. 60%. |
| T max | ca. 2 uur. |
| V d | ca. 11,0 l/kg. |
| Metabolisering | in de lever voornamelijk reductie door aldo-ketoreductase tot onwerkzame metabolieten; in mindere mate via CYP3A4/5. |
| Eliminatie | vnl. met de feces (79%), waarvan 8% onveranderd. Boceprevir wordt niet verwijderd door hemodialyse. |
| T 1/2 | ca. 3,4 uur. |
Geneesmiddelgroep
boceprevir hoort bij de groep HCV proteaseremmers.