simeprevir
Samenstelling
Olysio (als Na-zout) Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van chronische hepatitis C heeft een interferonvrije combinatie van direct werkende antivirale middelen (DAA’s) de voorkeur door het ontbreken van interferon gerelateerde bijwerkingen. Simeprevir in combinatie met sofosbuvir (al of niet met toevoeging van ribavirine) kan worden toegepast bij chronische hepatitis C genotype 1 of genotype 4. Simeprevir lijkt wel aanzienlijk minder werkzaam bij HCV genotype 1a met Q10K-polymorfisme. Zie voorts bv. rubriek 4 (therapie-naïeve patiënten) en rubriek 5 (eerder behandelde patiënten) binnen de richtlijn Hepatitis C (pdf, 2MB, apr 2017).
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C genotype 1 en 4 bij volwassenen in combinatie met andere geneesmiddelen voor chronische hepatitis C.
In klinisch onderzoek zijn de volgende combinaties onderzocht: simeprevir + peginterferon α + ribavirine; simeprevir + sofosbuvir (alleen fase IIa-onderzoek); simeprevir + sofosbuvir + ribavirine (alleen fase IIa-onderzoek).
Dosering
Bij een HCV-infectie genotype 1a vóóraf testen op NS3Q80K-polymorfisme. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Om falen van de behandeling te voorkómen de dosering van simeprevir niet verlagen of (tijdelijk) onderbreken. Als behandeling met simeprevir is gestaakt vanwege bijwerkingen of onvoldoende virologisch respons mag de behandeling met simeprevir niet worden hervat.
Simeprevir nooit als monotherapie gebruiken; bij staken van de andere middelen tegen HCV-infectie, ook simeprevir staken.
HCV-infectie genotype 1 of 4:
Volwassenen:
De behandeling met simeprevir gelijktijdig starten met de andere middelen van het gekozen behandelregime. Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief op interferon, met of zonder ribavirine: simeprevir 150 mg 1×/dag, gedurende 12 weken, in combinatie met peginterferon α + ribavirine. Hierna 12 weken doorbehandelen met alleen peginterferon α + ribavirine. Indien er sprake is van een co-infectie met HIV én een levercirrose, na de initiële tripeltherapie van 12 weken nog 36 weken doorbehandelen met peginterferon α + ribavirine. Bij patiënten die eerder non-responders waren (partiële responders en null-responders), met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met HIV, geldt hetzelfde; na initiële tripeltherapie eveneens nog 36 weken doorbehandelen met peginterferon α + ribavirine. In combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine: deze combinatie alleen toepassen bij patiënten die de behandeling met interferon niet verdragen of hier niet voor in aanmerking komen. Ribavarine kan worden toegevoegd op basis van de klinische beoordeling van de individuele patiënt. De behandelduur is in principe 12 weken, een langere behandelduur (tot 24 weken) met simeprevir + sofosbuvir (met of zonder ribavirine) kan op individuele basis worden overwogen.
Stopcriteria: Combinatie met peginterferon α + ribavirine: staak het hele behandelregime indien in behandelweek 4 het HCV-RNA ≥ 25 IE/ml is; behandel niet door met peginterferon α + ribavirine wanneer in behandelweek 12 HCV-RNA ≥ 25 IE/ml is; staak deze combi ook wanneer in behandelweek 24 HCV-RNA ≥ 25 IE/ml is. In geval van HCV-RNA ≥ 25 IE/ml in week 12 of 24 bij een in week 4 ondetecteerbaar HCV-RNA; hernieuwde evaluatie van het HCV-RNA wordt aanbevolen alvorens de HCV-behandeling stop te zetten.
Stopcriteria: Voor de combinatie met sofosbuvir (met of zonder ribavirine) zijn nog geen stopcriteria opgesteld. Indien ribavarine is toegevoegd en de toediening hiervan dient te worden gestaakt; overweeg door te behandelen met simeprevir en sofosbuvir.
Bij het vergeten van een dosis kan die alsnog worden ingenomen binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname. Wordt het later bemerkt, dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis op het normaal geplande tijdstip innemen.
De capsule in zijn geheel innemen tijdens de maaltijd op hetzelfde tijdstip van de dag.
Bijwerkingen
Combinatietherapie (met sofosbuvir): Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid. Jeuk.
Vaak (1–10%): fotosensibilisatie.
In combinatie met sofosbuvir + ribavirine tevens: Zeer vaak (> 10%): huiduitslag, anemie.
Vaak (1-10%): fotosensibilisatie, verhoogde waarden bilirubine.
Combinatietherapie (met peginterferon α en ribavirine): Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Dyspneu. Huiduitslag, jeuk.
Vaak (1–10%): obstipatie. Stijging bilirubine in bloed. Fotosensibilisatie.
Meer mogelijke bijwerkingen:
Interacties
Simeprevir wordt gemetaboliseerd door vooral CYP3A4 en getransporteerd door Pgp. Combinatie met matige tot sterke (systemische) CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, sommige proteaseremmers, diltiazem, verapamil, grapefruitsap, mariadistel) en CYP3A4-induceerders (zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, dexamethason, efavirenz, etravirine, nevirapine, sommige proteaseremmers en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen. Simeprevir remt CYP3A4 (alleen intestinaal) en de transporteiwitten Pgp en OATP1B1. De remming van intestinaal CYP3A4 door simeprevir kan leiden tot lichte verhogingen van de concentraties van oraal toegediende anti-aritmica (amiodaron, disopyramide, flecaïnide, propafenon en kinidine), oraal midazolam en PDE-5-remmers (avanafil, sildenafil, tadalafil en vardenafil); wees voorzichtig met de combinaties en monitor zonodig klinisch (cave ECG) en/of pas de dosis aan (bij de anti-aritmica en bij chronisch gebruik van sildenafil of tadalafil bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; kies bij behandeling voor deze indicatie voor de laagste dosering sildenafil/tadalafil).
De remming van Pgp door simeprevir kan leiden tot verhoogde spiegels van digoxine; titreer digoxine op geleide van de plasmaspiegel. Simeprevir verhoogt de plasmaconcentraties van calciumantagonisten door remming van intestinaal CYP3A4 én Pgp; wees voorzichtig met de combinaties en monitor zonodig de patiënt.
Door remming van OATP1B1 en/of CYP3A4 verhoogt simeprevir de plasmaconcentraties van de statinen (behalve van fluvastatine); gebruik de laagst noodzakelijke dosis statine en monitor zorgvuldig op (spier)bijwerkingen. Ook wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van sirolimus en tacrolimus te monitoren. Dit geldt ook voor ciclosporine; echter ciclosporine verhoogt significant de blootstelling aan simeprevir (OATP1B1–, Pgp- én CYP3A4–remming); de combinatie wordt niet aanbevolen.
Meer details:
Zwangerschap
Simeprevir passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in hogere dosering aanwijzingen voor schadelijkheid (extra ribben, vertraagde ossificatie).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Let op: raadpleeg ook de gegevens van de andere geneesmiddelen in de combinatiebehandeling.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt ontraden, om het overdragen van HIV te voorkomen.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij HCV genotypes 2, 3, 5 en 6. Een fase III-onderzoek bij genotype 4 loopt nog, maar er zijn wel al gegevens beschikbaar. De werkzaamheid van simeprevir is bij genotype 1a aanzienlijk verminderd indien sprake is van NS3Q80K-polymorfisme; bij een infectie met genotype 1a daarom vóóraf testen op Q80K-polymorfisme. Bij aanwezigheid van dit polymorfisme of indien de test niet beschikbaar is een andere behandeling overwegen.
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van simeprevir bij patiënten bij wie een eerdere therapie op basis van een HCV NS3–4A-proteaseremmer heeft gefaald; kruisresistentie komt voor. De combinatie van simeprevir met deze middelen (o.a. boceprevir) wordt niet aanbevolen. In klinische studies bleek de werkzaamheid in combinatie met peginterferon α-2a + ribavirine groter te zijn dan met peginterferon α-2b + ribavirine. De combinaties zonder peginterferon zijn niet in fase III-onderzoeken beoordeeld; deze combinaties alleen toepassen als peginterferon niet wordt verdragen of niet in aanmerking komt.
HCV–RNA–concentraties controleren in week 4, week 12 en week 24 (indien van toepassing) en extra wanneer dit klinisch aangewezen is; bij onvoldoende virale respons simeprevir staken (zie ook stopcriteria in de rubriek Dosering).
De patiënt vooraf informeren om bij het optreden van huiduitslag de arts te raadplegen. Bij optreden van lichte tot matige huiduitslag de patiënt monitoren op progressie van de huiduitslag; bij ernstige huiduitslag de behandeling met simeprevir en de andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen stoppen. Ter preventie van fotosensibilisatie overmatige blootstelling aan zonlicht en aan UV-kunstlicht vermijden; overweeg bij optreden van fotosensibilisatie de behandeling met simeprevir te stoppen.
De werkzaamheid en veiligheid van simeprevir zijn niet onderzocht bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of terminaal nierfalen/hemodialysepatiënten, matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–15), bij een gedecompenseerde levercirrose, bij een co-infectie met HBV, bij orgaantransplantatiepatiënten, bij kinderen (< 18 jaar) en bij ouderen (> 75 jaar). De blootstelling aan simeprivir kan verhoogd zijn bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie en is aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).
Meer details:
Overdosering
Eigenschappen
Remmer van de NS3–4A serineprotease van het hepatitis C-virus. Dit enzym is essentieel voor de replicatie, waardoor de virale replicatie in geïnfecteerde gastcellen afneemt. Omdat de resistentievorming zeer waarschijnlijk toeneemt bij gebruik als monotherapie wordt simeprevir alleen in combinatietherapie toegepast.
Kinetische gegevens
| Resorptie | hoger met voedsel. |
| F | ca. 62%. |
| T max | 4–6 uur. |
| Eiwitbinding | > 99,9%. |
| Metabolisering | in de lever door vooral CYP3A4 tot niet-werkzame metabolieten. |
| Eliminatie | met de feces, ca. 31% onveranderd. |
| T 1/2el | ca. 41 uur (bij patiënten met HCV-infectie). |
Geneesmiddelgroep
simeprevir hoort bij de groep HCV proteaseremmers.