canagliflozine/metformine

Diabetes mellitus type 2 bij volwassenen, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, om de bloedglucoseregulatie te verbeteren:

• indien onvoldoende controle wordt bereikt met alleen de maximaal te verdragen dosis metformine;
• indien de maximaal te verdragen dosis metformine in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen (inclusief insuline) geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geven;
• indien reeds wordt behandeld met de combinatie van canagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten.

Canagliflozine: Het effect van diuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie, combinatie met lisdiuretica wordt daarom niet aanbevolen. Canagliflozine wordt vnl. gemetaboliseerd door UGT-enzymen en getransporteerd door Pgp en BCRP. Een middel dat deze enzymen induceert, kan de blootstelling aan canagliflozine verlagen; voorbeelden zijn rifampicine, barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, ritonavir, efavirenz en sint-janskruid. Bij gelijktijdige toediening de bloedglucoseregulatie monitoren en overwegen de dosering te verhogen (tot max. 300 mg canagliflozine per dag). Canagliflozine niet innemen binnen 1 uur vóór of 4–6 uur ná toediening van een galzuurbindend middel, vanwege mogelijke verstoring van de resorptie. Canagliflozine kan de blootstelling aan Pgp–substraten (zoals digoxine, dabigatran) verhogen door remming van Pgp; daarom extra controleren op bijwerkingen van deze middelen. Mogelijk wordt BCRP in de darm ook geremd, waardoor de blootstelling aan bepaalde statinen (zoals rosuvastatine) en bepaalde geneesmiddelen tegen kanker kan toenemen.

Metformine: De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose (door accumulatie van metformine) toeneemt: NSAID’s (incl. coxib’s), ACE-remmers, angiotensinereceptorblokkers en diuretica. Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren. Vermijd de combinatie met alcohol vanwege meer kans op lactaatacidose. Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen leiden en als gevolg meer kans op lactaatacidose; daarom de behandeling met metformine vóór of òp het moment van het onderzoek onderbreken en pas 48 uur na het onderzoek hervatten (mits de nierfunctie stabiel is). ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegel verlagen waardoor dosisaanpassing van het bloedglucoseverlagend middel nodig kan zijn. Glucocorticoïden en sympathicomimetica hebben een hyperglykemische werking. Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2); gelijktijdig gebruik van een OCT2-remmer zoals vandetanib kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een stijging van de metforminespiegel.

• acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
• ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min);
• acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals dehydratie, ernstige infectie en shock;
• aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir falen en recent myocardinfarct;
• leverinsufficiëntie, acute alcoholvergiftiging, alcoholisme.

De werkzaamheid van canagliflozine en de eliminatie van metformine zijn in hoge mate afhankelijk van de nierfunctie. Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij meer kans op progressie van nierfunctiestoornis en bij ouderen ten minste 2–4× per jaar.

Wees in verband met de diuretische werking van canagliflozine voorzichtig bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn (bv. bij cardiovasculaire ziekten, hypotensie in de anamnese of bij ouderen). Het gebruik van canagliflozine wordt niet aanbevolen bij volumedepletie (bv. door gebruik van lisdiuretica of bij braken en diarree). Bij meer kans op volumedepletie (zoals bij een maag-darmaandoening) de volumestatus en elektrolytenbalans zorgvuldig monitoren; bij ontstaan van volumedepletie overwegen om de behandeling tijdelijk te staken. Wees voorzichtig bij patiënten met een verhoogd hematocriet.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. In geval van dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname) de behandeling met metformine tijdelijk staken. Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva en NSAID’s. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en aandoeningen waarbij hypoxie kan optreden.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Vóór aanvang van de behandeling dienen risicofactoren voor ketoacidose te worden beoordeeld: dit zijn o.a. een lage β-celfunctiereserve, aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel of ernstige uitdroging, een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik en verlaging van de insulinedosering.

Laat de patiënt direct contact opnemen met de arts bij het optreden van symptomen van acidose (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Bij verdenking op een acidose de toediening van canagliflozine/metformine staken en de patiënt direct laten opnemen in het ziekenhuis. Herstart van de behandeling met een SGLT2-remmer na optreden van een diabetische ketoacidose alleen overwegen indien een andere duidelijke precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.

Onderbreek de behandeling met metformine tijdens een operatieve ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie; hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie. Onderbreek de behandeling met metformine op het moment van beeldvormend onderzoek met jodiumhoudende contrastvloeistof en hervat deze pas 48 uur na het onderzoek (mits de nierfunctie stabiel is).

In studies naar canagliflozine bij diabetespatiënten met (een groot risico van) cardiovasculaire aandoeningen is een verhoogd aantal amputaties van de onderste ledematen (met name de teen) waargenomen; een oorzakelijk verband is op dit moment niet aangetoond. De standaardrichtlijnen voor routinematige preventieve voetzorg bij diabetespatiënten zijn van belang. Regelmatige controle is extra relevant bij een eerdere amputatie, bij een bestaande perifere vaataandoening en bij neuropathie. Verder is het advies om alert te zijn op tekenen en symptomen van dehydratie. Bij ontstaan van complicaties aan de benen en/of voeten, zoals een huidzweer of weefselsterfte moet worden overwogen om de behandeling te staken.

De ervaring bij hartfalen NYHA-klasse III is beperkt en ontbreekt bij NYHA-klasse IV. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Over een vergiftiging met metformine is informatie beschikbaar op toxicologie.org/metformine en op vergiftigingen.info. Neem voor informatie over een vergiftiging met de combinatie canagliflozine/metformine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Combinatie van een remmer van natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2) en een biguanide.

Meer informatie:

• canagliflozine#eigenschappen
• metformine#eigenschappen

Kinetische gegevens