clopidogrel/acetylsalicylzuur

Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten die reeds clopidogrel en acetylsalicylzuur innemen:

• bij acuut coronair syndroom (ACS) zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina pectoris (IAP) of myocardinfarct zonder Q-golf), incl. patiënten die plaatsing van een stent hebben ondergaan (middels een percutane coronaire interventie);
• bij acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) in medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.

Wees vanwege meer kans op bloedingen voorzichtig met de gelijktijdige toediening van heparine, GPIIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen, zoals pentoxifylline.

De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat de intensiteit van bloedingen kan toenemen.

Wees voorzichtig bij combinatie met NSAID’s (incl. COX-2-remmers), omdat er meer kans is op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie van clopidogrel met naproxen; verder neemt de kans op nierfalen toe bij deze combinatie.

Salicylaten versterken de werking van stollingsremmende middelen, andere trombocytenaggregatieremmers (waaronder clopidogrel uit dit combinatiepreparaat) en trombolytica, wat leidt tot een toegenomen bloedingsneiging.

De kans op bloedingen neemt (ook) toe bij gelijktijdig gebruik van SSRI’s of corticosteroïden.

Bij combinatie met nicorandil is er meer kans op ernstige complicaties zoals een gastro-intestinale perforatie of bloeding.

Door gebruik van alcohol neemt de kans op een maagbloeding toe.

Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere omeprazol, esomeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, carbamazepine en oxcarbazepine. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waar de reductie van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig.

Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.

Salicylaten versterken de werking van bloedglucoseverlagende middelen zoals sulfonylureumderivaten (toename van hypoglykemie), acetazolamide (metabole acidose) en de bijwerkingen van methotrexaat (meer kans op ernstige bloedbeeldafwijkingen, bij doseringen > 20 mg/w.).

Bij gelijktijdig gebruik met ibuprofen of metamizol kan het trombocytenaggregatieremmende effect van acetylsalicylzuur worden verminderd.

Acetylsalicylzuur kan het effect van benzbromaron inhiberen, door competitieve eliminatie van urinezuur.

Bij combinatie van valproïnezuur met acetylsalicylzuur kan de plasmaconcentratie van valproïnezuur stijgen door een verminderde eiwitbinding en verminderd metabolisme.

Geef geen acetylsalicylzuur < 6 weken na een varicella vaccin; het syndroom van Reye is gemeld na gebruik van acetylsalicylzuur tijdens varicella infecties.

• actieve pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniale bloeding;
• ernstig gestoorde leverfunctie;
• ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
• overgevoeligheid voor salicylzuurverbindingen of ander NSAID (bv. optreden van astma-aanval of collaps na gebruik van acetylsalicylzuur of ander NSAID bij astmapatiënt);

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Bij opvallend weinig werkzaamheid van clopidogrel kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij een acuut ischemisch cerebrovasculair accident (< 7 dagen tevoren).

Bij patiënten met veel kans op recidiverende ischemie blijkt de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur de kans op klinisch significante bloedingen te doen toenemen; gebruik deze combinatie voorzichtig. Bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, ook wegens de kans op andere hematologische bijwerkingen. Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel/acetylsalicylzuur staken.

Wees voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van een peptisch ulcus, gastroduodenale bloeding of lichte symptomen van de bovenste gastro-intestinale tractus (zoals dyspepsie), daar deze veroorzaakt kunnen worden door maag/darm ulceratie die kan leiden tot een bloeding; blijft alert op deze symptomen.

Wees voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische aandoeningen. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatieve behandeling, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding.

De patiënt dient de (tand)arts in te lichten over het gebruik van clopidogrel/acetylsalicylzuur, voordat een tandheelkundige of operatieve ingreep wordt gepland of een ander geneesmiddel wordt genomen. Bij combinatie van beide middelen bij simpele invasieve tandheelkundige ingrepen (extractie van 1–3 tanden of kiezen, operatieve verstandskiesverwijdering, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandeling, abcesincisie, plaatsen van maximaal 3 implantaten) wordt aanbevolen beide middelen te handhaven (ACTA-richtlijn 2013), bij grotere of meer invasieve ingrepen wordt verwezen naar een kaakchirurg. De patiënt informeren over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts worden gemeld.

Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste trombocytenaggregatieremmende werking de behandeling met acetylsalicylzuur/clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken. Er is een afname vastgesteld aan ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) indien de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd (binnen 5 dagen voor de ingreep) versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór een coronaire bypass-operatie (6,3 vs. 9,6%).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding hiervan, soms al na kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Wees voorzichtig bij licht en matig gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese wegens onvoldoende ervaring.

Voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of allergische stoornissen aangezien zij meer kans hebben op overgevoeligheidsreacties.

Voorzichtig bij patiënten met jicht aangezien lage doses acetylsalicylzuur de uraatconcentraties verhogen.

Voorzichtig bij G6PD-deficiëntie vanwege de kans op hemolyse.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel/acetylsalicylzuur bij een leeftijd ≤ 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Bij kinderen < 18 jaar bestaat er een mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur en het syndroom van Reye; een zeer zeldzame ziekte die fataal kan zijn.

Symptomen
Van beide middelen: toename van bloedingen en bloedingscomplicaties. Van acetylsalicylzuur: bij een matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, oorsuizen, verwardheid, tachypneu, ecchymose (m.n. op de ledematen) en gastro-intestinale symptomen als misselijkheid, braken en maagpijn. Bij een ernstigere intoxicatie worden stoornissen van het zuur-base evenwicht gezien, door initiële hyperventilatie respiratoire alkalose, daarna respiratoire acidose door een suppressief effect op het ademhalingscentrum. Er ontstaat ook metabole acidose als gevolg van de aanwezigheid van salicylaten, derhalve wordt in praktijk vaak een mengbeeld gezien in dit stadium. Kinderen zullen vaak pas in het stadium van acidose worden gezien. Naast genoemde kunnen ook hyperthermie, zweten, oligurie en uremie, dehydratie, acuut nierfalen, longoedeem, rusteloosheid, desoriëntatie, convulsies, hallucinaties en hypoglykemie gezien. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden tot coma, cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand.

Therapie
Zie voor meer symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Clopidogrel is een trombocytenaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een werkzame metaboliet; een thiolderivaat. De actieve thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de P2Y₁₂-receptoren op trombocyten en is niet in plasma aangetoond. Remt de trombocytenaggregatie die wordt teweeggebracht door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere trombocytenagonisten. De binding van ADP aan de trombocytreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb/IIIa-complex. Als gevolg van de irreversibele binding zijn de trombocyten voor de rest van hun levensduur veranderd (ca. 7–10 dagen), de snelheid van herstel van de normale trombocytenfunctie komt overeen met de snelheid waarmee deze worden vernieuwd.

Acetylsalicylzuur remt in deze lage dosering de trombocytenaggregatie, waardoor de bloedingstijd wordt verlengd. De antitrombotische werking berust op acetylering van het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, waardoor de vorming van het prostaglandine tromboxaan A₂ wordt geremd.

Werkingsduur: trombocytenaggregratie en bloedingstijden keren terug tot de uitgangswaarden binnen 4–6 dagen na staken behandeling.

Meer informatie:

• clopidogrel#eigenschappen
• acetylsalicylzuur#eigenschappen