dasabuvir

• In combinatie met andere geneesmiddelen bij chronische hepatitis C bij infectie met HCV genotype 1 bij volwassenen.

Omdat dasabuvir altijd gelijktijdig wordt toegediend met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dient het interactieprofiel van de bestandsdelen als een combinatie te worden beschouwd. De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine. Gelijktijdige toediening met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Het gebruik van geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten, zoals de meeste orale anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op bijwerkingen op de lever; een andere vorm van anticonceptie wordt aanbevolen (bv. anticonceptiva met alleen een progestageen of niet-hormonale methoden). Wegens verlaging van de plasmaconcentratie van dasabuvir zijn matig tot sterke enzyminductoren gecontra-indiceerd zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, modafinil, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan. Houd er rekening mee dat het enzyminducerende effect van sint-janskruid nog minstens twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden. Gemfibrozil en andere sterke CYP2C8-remmers kunnen de plasmaconcentratie van dasabuvir verhogen en zijn daarom gecontra-indiceerd; wees voorzichtig bij combinatie met andere CYP2C8-remmers zoals teriflunomide en deferasirox. Wegens verhoging van de plasmaconcentraties van ketoconazol, dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir bij combinatie van deze geneesmiddelen is deze combinatie gecontra-indiceerd. De combinatie met lopinavir/ritonavir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir is gecontra-indiceerd vanwege de verhoogde blootstelling aan paritaprevir.

Bij combinatie met amlodipine, de dosis amlodipine halveren en de patiënt controleren op klinische effecten (CYP3A4 remming door ritonavir); wees eveneens voorzichtig met andere calciumantagonisten. Bij combinatie met alprazolam op basis van de klinische respons verlaging van de dosis alprazolam overwegen.

Dasabuvir is een BRCP-remmer, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat voor BRCP zijn (zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen) kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Tijdens de behandelperiode fluvastatine tijdelijk staken, de dosis pravastatine halveren, de maximale dagelijkse dosering rosuvastatine bij combinatie is 5 mg.

Dasabuvir is ook een UGT1A1-remmer; dit kan leiden tot hogere blootstelling aan geneesmiddelen die door UGT1A1 worden gemetaboliseerd. Hieronder vallen o.a. levothyroxine (nauwe therapeutische breedte) en furosemide (een dosisreductie tot 50% kan noodzakelijk zijn); controleer op klinische effecten.

Dasabuvir induceert CYP2C19; bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (zoals omeprazol, esomeprazol en lansoprazol) kan dit leiden tot een lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen; indien klinisch geïndiceerd de dosis van deze geneesmiddelen verhogen.

Bij combinatie van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en atazanavir is de dosering atazanavir 300 mg 1×/dag, mits op hetzelfde moment wordt toegediend. Indien tevens ribavirine onderdeel is van het hepatitis C-regime is er bij de combinatie tevens meer kans op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus). Bij combinatie van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en darunanavir is de dosering darunavir 800 mg 1×/dag mits er geen uitgebreide proteaseremmerresistentie is en indien dit op hetzelfde moment wordt toegediend. Zowel atazanavir als darunavir zonder ritonavir innemen, aangezien ritonavir 100 mg onderdeel is van de vaste combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Bij combinatie met raltegravir is de blootstelling aan raltegravir tweevoudig verhoogd (UGT1A1-remming), dit wordt niet in verband gebracht met specifieke veiligheidsproblemen; wees toch alert op bijwerkingen van raltegravir.

Bij combinatie met rilpivirine is de blootstelling aan rilpivirine drievoudig verhoogd; QT-verlenging is mogelijk; alleen overwegen bij patiënten zonder pre-existente QT-verlenging en indien geen andere geneesmiddelen gebruikt worden die het QT-interval verlengen. Als aan rilpivirine een HIV-proteaseremmer (atazanavir, darunavir) wordt toegevoegd kan de blootstelling verder toenemen; dit wordt derhalve niet aanbevolen; indien de combinatie toch wordt aangegaan, doe dit uiterst voorzichtig en regelmatig het ECG controleren.

Start bij aanvang van gelijktijdig gebruik van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, met ciclosporine of met tacrolimus, met de volgende doseringen: ciclosporine eenmaal per dag ¹/₅ ^e van de totale dagdosis; tacrolimus 1×/week 0,5 mg tacrolimus; in beide gevallen de dalspiegels controleren; pas zo nodig dosis en/of dosisfrequentie aan.

Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.

• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Voor een beoordeling van afname van activiteit van dasabuvir bij bepaalde substituties, zie de productinformatie (CBG/EMA) van de fabrikant (rubriek 5.1).

Het in de combinatiebehandeling gebruikte ritonavir kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve anti-retrovirale therapie krijgen; de behandeling mag niet begonnen worden zonder simultane HIV-behandeling.

Reversibele asymptomatische stijging van de ALAT-waarden (tot > 5× ULN, zonder bilirubineverhogingen) treden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling en dalen doorgaans binnen ca. twee weken onder continuering van de behandeling. Laat de patiënt zich melden bij tekenen van hepatitis zoals misselijkheid, braken, gebrek aan eetlust, vermoeidheid, zwakte, geelzucht en verkleuring van de ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Toepassing (met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en evt. ribavirine) bij een matige leverfunctiestoorniss (Child-Pughscore 7–9) wordt afgeraden, omdat leverdecompensatie en leverfalen kunnen optreden, soms met (de noodzaak tot) levertransplantatie of overlijden tot gevolg; indien toch gekozen wordt voor behandeling de patiënt nauwgezet controleren op klinisch relevante tekenen van leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, oesofagusvaricesbloedingen); bij het optreden hiervan de behandeling staken. Reversibele stijgingen van bilirubine (vaker voorkomend bij therapie mét ribavirine dan zonder) hebben een piek in de eerste week van de behandeling, waarna deze over het algemeen verdwijnen. Controleer, zeker bij patiënten met cirrose, de eerste vier weken van de behandeling wekelijks en daarna op indicatie, de directe bilirubinespiegel. Er lijkt geen samenhang met stijging in aminotransferasewaarden.

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij een co-infectie met hepatitis B, bij ouderen (> 75 jaar) en kinderen (< 18 jaar).

Remmer van (het RNA-afhankelijke) RNA-polymerase van HCV NS5B, dat essentieel is voor virale replicatie.

Kinetische gegevens