digoxine
Samenstelling
Lanoxin Navamedic ASA
- Toedieningsvorm
- Elixer ’Paediatric/Geriatric’ (PG)
- Sterkte
- 0,05 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 60 ml
Conserveermiddel: methylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: propyleenglycol, saccharose 0,3 g/ml, ethanol ca. 82 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 0,25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 2 ml
Bevat tevens: propyleenglycol, ethanol ca. 82 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Tablet ’Paediatric/Geriatric’ (PG)
- Sterkte
- 0,0625 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,125 mg, 0,25 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij systolisch hartfalen starten met een ACE-remmer en bij vochtretentie met een diureticum, daarna, als de patiënt klinisch stabiel is, een selectieve β-blokker toevoegen. Een combinatie van deze middelen verlicht de klachten en kan een vroegtijdige mortaliteit en de kans op ziekenhuisopname voor hartfalen verminderen. De patiënt op de medicatie instellen op basis van een zorgvuldige titratie van de doses en regelmatige controle van serumelektrolyten en de nierfunctie. Digoxine komt in aanmerking als aanvulling op behandeling met een diureticum, ACE-remmer, β-blokker en aldosteronantagonist of ARB bij persisterende symptomen van hartfalen (NYHA-klasse II–IV). Bij patiënten met hartfalen en atriumfibrilleren kan digoxine initieel worden toegepast om de ventrikelfrequentie te stabiliseren.
Indicaties
- Chronisch hartfalen, m.n. wanneer dit gepaard gaat met atriumfibrilleren.
- Bepaalde supraventriculaire ritmestoornissen, m.n. atriumfibrilleren en atriumflutter.
Dosering
Onderstaande doseringen zijn slechts bedoeld als richtlijn. Pas de dosering individueel aan op basis van leeftijd, ’lean body mass’ en nierfunctie.
Bij pasgeborenen en met name bij prematuren kan de renale klaring van digoxine verminderd zijn, waardoor de dosering kan afwijken van onderstaande richtlijn.
Snelle digitalisatie is geïndiceerd bij levensbedreigende ritmestoornissen, langzame digitalisatie kan bijvoorbeeld worden toegepast bij minder ernstige vormen van hartfalen.
Wanneer in de twee voorafgaande weken hartglycosiden zijn gebruikt moet een lagere begindosis worden gegeven.
Chronisch hartfalen of supraventriculaire ritmestoornis:
Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar:
Snelle digitalisatie: oraal: 0,75–1,5 mg in één dosis; indien minder spoedeisend of bij meer kans op toxiciteit (ouderen, nierfunctiestoornis) de totale oplaaddosis verlagen met max. 50% en deze verdelen over meerdere giften (bv. 50%-25%-25%) met tussenpozen van 6 uur; na 24 uur gevolgd door een individuele onderhoudsdosis. Vóór toediening van ieder deel van de oplaaddosis de klinische respons op de vorige vaststellen. Volgens de NHG-Standaard Atriumfibrilleren: bij volwassenen met atriumfibrilleren 0,75 mg eenmalig en bij meer kans op toxiciteit, bij patiënten ouder dan 70 jaar, bij een verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min) of bij een laag lichaamsgewicht (minder dan 55 kg) 0,125 mg 3× per dag, gevolgd door onderhoudsdosering. i.v.-infuus: 0,5-1 mg in verdeelde doses (50%–25%–25%), met tussenpozen van 4–8 uur toegediend, gevolgd door de onderhoudsdosering; indien in de voorgaande 2 weken hartglycosiden zijn toegediend een lagere begindosis gebruiken. Vóór toediening van ieder deel van de oplaaddosis de klinische respons op de vorige vaststellen.
Langzame digitalisatie: oraal: 0,25–0,75 mg per dag gedurende één week, vervolgens overgaan op onderhoudsdosering.
Onderhoudsdosering: oraal (en i.v.): (voor berekening, zie hieronder) in het algemeen 0,125–0,25 mg per dag; soms een lagere dosis per dag (0,0625 mg of minder). Volgens de NHG-Standaard Atriumfibrilleren: bij volwassenen met atriumfibrilleren 0,25 mg 1× per dag oraal, en bij meer kans op toxiciteit, bij patiënten ouder dan 70 jaar, bij een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min) of bij een laag lichaamsgewicht (minder dan 55 kg): 0,125 mg 1× per dag, bij patiënten ouder dan 85 jaar of bij een combinatie van eerder genoemde factoren 0,0625 mg per dag; dosering titreren op geleide van ventrikelfrequentie; volgens de ESC-richtlijn Atriumfibrilleren: bij volwassenen met atriumfibrilleren 0,125-0,5 mg 1× per dag.
Kinderen < 10 jaar (incl. neonaten):
Oplaaddosering: oraal: kinderen 5–10 jaar: 0,025 mg/kg lichaamsgewicht, 2–5 jaar: 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, kinderen en neonaten tot 2 jaar: 0,045 mg/kg lichaamsgewicht, prematuren 1,5–2,5 kg: 0,030 mg/kg lichaamsgewicht, prematuren lichter dan 1,5 kg: 0,025 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur in verdeelde doses (ca. de helft van de totale dosis als begindosis, de resterende hoeveelheid in gedeelten toedienen met tussenpozen van 4–8 uur), gevolgd door de onderhoudsdosering. i.v.-infuus: kinderen 5–10 jaar: 0,025 mg/kg lichaamsgewicht, 2–5 jaar: 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, kinderen en neonaten tot 2 jaar: 0,035 mg/kg lichaamsgewicht, prematuren 1,5–2,5 kg: 0,030 mg/kg lichaamsgewicht, prematuren lichter dan 1,5 kg: 0,020 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur in verdeelde doses (ca. de helft van de totale dosis als begindosis, de resterende hoeveelheid in gedeelten toedienen met tussenpozen van 4–8 uur), gevolgd door de onderhoudsdosering. Elke dosis als intraveneus infuus toedienen met een inlooptijd van 10–20 min.
Onderhoudsdosering: oraal en i.v.: Dagelijkse dosis bij neonaten en kinderen tot 10 jaar: 25% van de 24–uurs oplaaddosis, bij prematuren: 20% van de 24–uurs oplaaddosis.
De onderhoudsdosering is gebaseerd op de hoeveelheid digoxine die per dag uit het lichaam wordt geëlimineerd; dit kan berekend worden met behulp van de volgende formule: onderhoudsdosis = gegeven oplaaddosis × (14 + 0,2 × creatinineklaring) × 0,01.
Bij een nierfunctiestoornis: overweeg een lagere dosering (zowel oplaaddosis als onderhoudsdosering).
Bij verandering van toedieningsvorm: rekening houden met het verschil in biologische beschikbaarheid tussen de parenterale en de orale toedieningsvormen. Bij overschakelen van orale op parenterale toediening de dosis met circa 33% verlagen.
Toedieningsinformatie:
De tabletten na de maaltijd met water innemen. Het elixer alleen onverdund geven met de bijgeleverde maatpipet. De injectievloeistof langzaam i.v. toedienen, elke dosis met een inlooptijd van 10–20 min. Een digoxine-injectie kan onverdund worden toegediend of verdund met een minimaal 4-voudig volume van 0,9% natriumchloride-injectie, 0,18%/4% glucose-injectie of 5% glucose-injectie (een kleiner volume kan leiden tot neerslagvorming). Intramusculaire toediening is pijnlijk en wordt afgeraden omdat het in verband is gebracht met necrose van de spier.
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): duizeligheid, stoornissen van het centraal zenuwstelsel. Visusstoornissen (wazig/geel zien). Aritmie, geleidingsstoornis, bigeminie, trigeminie, verlenging van het PQ–interval, sinusbradycardie. Misselijkheid, braken, diarree. Urticariële of scarlatineuze huiduitslag, soms in combinatie met duidelijke eosinofilie.
Soms (0,1–1%): depressie.
Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie. Anorexie. Psychose, apathie, verwardheid. Hoofdpijn. Supraventriculaire tachyaritmie, waaronder atriale tachycardie met of zonder AV–blok, overgangs(nodale)tachycardie, ventriculaire aritmie, premature ventriculaire contractie, ST–segmentdepressie. Intestinale ischemie/necrose. Gynaecomastie (bij langdurige toediening). Vermoeidheid, malaise, zwakte.
Interacties
Digoxine is een substraat voor P–glycoproteïne (Pgp). De digoxinespiegel kan verhoogd worden door Pgp–remmers.
Pgp–inductoren zoals rifampicine en sint–janskruid kunnen de digoxinespiegel verlagen. Metoclopramide (door een verminderde darmmotiliteit), colestyramine, neomycine, sulfasalazine, bulkvormende laxantia en antacida verminderen de resorptie resulterend in verlaagde plasmaconcentraties. De volgende middelen kunnen de digoxinespiegel verlagen via een veelsoortig of onduidelijk mechanisme: acarbose, bepaalde cytostatica, fenytoïne, adrenaline (epinefrine), salbutamol, bupropion, enterale aanvullende voeding. Bupropion kan de digoxinespiegel verlagen door stimulatie van het OATP4C1-gemedieerde digoxinetransport (verhoogde uitscheiding via de nieren).
Wees voorzichtig bij combinatie met middelen die de effecten van digoxine kunnen versterken, zoals amiodaron, verapamil, felodipine, nifedipine, diltiazem, flecaïnide, propafenon, kinidine, spironolacton, macroliden (bv, erytromycine, claritromycine), tetracycline, gentamicine, itraconazol, kinine, trimethoprim, alprazolam, indometacine, atorvastatine, ciclosporine, epoprostenol, tolvaptan, carvedilol, ritonavir, ranolazine, telmisartan, lapatinib en ticagrelor.
Stoffen die hypokaliëmie of intracellulaire kaliumdeficiëntie veroorzaken zoals bepaalde laxantia en diuretica, lithiumzouten en corticosteroïden kunnen het optreden van digoxine-intoxicatie bespoedigen. Combinatie met dit soort middelen alleen onder controle van nierfunctie en serumelektrolyten.
Combinatie met sympathicomimetica of suxamethonium vergroot eveneens de kans op hartaritmieën.
Middelen met een nadelig effect op de nierfunctie, zoals NSAID’s en ACE-remmers kunnen secundair daaraan eveneens de digoxine-spiegel verhogen.
Wees voorzichtig bij combinatie met sennosiden vanwege meer kans op een digoxine-intoxicatie bij patiënten met hartfalen.
Door gelijktijdige toediening met middelen die de AV–geleiding vertragen, zoals β–blokkers en bepaalde calciumantagonisten (vnl. verapamil en diltiazem) kan een additief effect op de geleiding optreden.
Parenterale calciumtoediening, met name een snelle i.v.–toediening, kan ernstige aritmieën geven bij gedigitaliseerde patiënten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor schadelijkheid indien de maternale bloedwaarden van digoxine binnen de normale waarden blijven.
Farmacologisch effect: Mogelijk een relatieve vroeggeboorte of een laag geboortegewicht door een direct effect van digoxine op het myometrium; dit kan echter ook veroorzaakt worden door de onderliggende hartziekte.
Advies: Kan worden gebruikt tijdens zwangerschap zolang de maternale bloedspiegel van digoxine binnen de normaalwaarden blijft.
Overige: De dosering kan tijdens de zwangerschap minder voorspelbaar zijn; in sommige gevallen is een hogere dosis nodig.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer geringe mate. De hoeveelheid digoxine die de zuigeling dagelijks binnenkrijgt, ligt ver beneden de therapeutische kinddosis.
Advies: Kan volgens voorschrift worden gebruikt.
Contra-indicaties
- tweede- of derdegraads AV-blok (vooral bij Adams-Stokesaanvallen in de anamnese);
- supraventriculaire aritmieën bij een niet onderzochte atrioventriculaire nevenverbinding, zoals bij het Wolff-Parkinson-Whitesyndroom;
- ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrilleren;
- hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (behalve bij gelijktijdig atriumfibrilleren en hartfalen);
- ritmestoornissen door intoxicatie met hartglycosiden.
Waarschuwingen
Controleer regelmatig serumelektrolyten en nierfunctie.
Hypokaliëmie, ernstige respiratoire aandoeningen (hypoxie), hypomagnesiëmie en een sterke mate van hypercalciëmie vergroten de gevoeligheid van het hart voor hartglycosiden.
Een lagere begin- en onderhoudsdosering moet worden overwogen bij ouderen, bij verminderde nierfunctie en verminderde schildklierfunctie.
Patiënten met hypothyreoïdie zijn gevoeliger, patiënten met hyperthyreoïdie zijn minder gevoelig voor digoxine; pas de dosering aan. Verlaag tijdens de behandeling van thyreotoxicose de dosering naarmate de thyreotoxicose onder controle gebracht wordt.
Aritmieën kunnen worden versneld door een digoxine-intoxicatie en deze kunnen soms gelijkenis vertonen met de aritmieën waarvoor digoxine gebruikt wordt (bv. atriale tachycardie met variërend AV-blok wat op atriumfibrilleren kan lijken),
Bij sicksinussyndroom kan digoxine sinusbradycardie veroorzaken of verergeren, of sinoatriaal blok veroorzaken.
Grote voorzichtigheid is geboden bij elektrische cardioversie: bij voorkeur 24 uur van tevoren de toediening van digoxine staken. De kans op gevaarlijke aritmieën met gelijkstroom cardioversie is aanzienlijk verhoogd bij digitalis-intoxicatie en is evenredig met de gebruikte energie bij cardioversie; de laagst werkzame hoeveelheid energie toepassen.
Snelle intraveneuze injectie kan vasoconstrictie veroorzaken wat tot hypertensie en/of verminderde coronaire doorstroming leidt. Daarom is een langzame injectie extra belangrijk bij hypertensief hartfalen of na een acuut myocardinfarct. Houd rekening met het optreden van aritmieën bij gebruik van digoxine direct na een myocardinfarct met name bij aanwezigheid van hypokaliëmie en/of hemodynamische instabiliteit,
Behandeling van hartfalen ten gevolge van amyloïdose van het hart bij voorkeur vermijden; indien alternatieve behandelingen onmogelijk zijn, kan digoxine toegepast worden om bij amyloïdose van het hart en atriumfibrilleren de ventrikelsnelheid te beheersen.
Niet toepassen bij myocarditis vanwege het risico van vasoconstrictie en niet bij constrictieve pericarditis, tenzij om de ventrikelsnelheid gedurende atriumfibrilleren te reguleren of om de systolische disfunctie te verbeteren.
Bij behandeling van natte beriberi tevens de onderliggende thiaminedeficiëntie behandelen.
Bepaling van de serumspiegel met digoxine kan met radio-immunoassay; minimaal 6 uur na inname bloed afnemen.
Therapeutische doses digoxine kunnen leiden tot verlenging van het PQ-interval en verlaging van het ST-segment op het ECG. Digoxine kan fout-positieve ST-T-veranderingen veroorzaken bij inspanningstesten. Deze veranderingen zijn te verwachten effecten van het middel en hoeven geen indicatie voor digoxine-intoxicatie te zijn.
Overdosering
Symptomen
De meeste symptomen van overdosering zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen. Cardiale symptomen kunnen tot acute hartdood leiden en bestaan uit vrijwel alle vormen van aritmie (ventriculaire en supraventriculaire). Cardiale effecten bereiken meestal een maximum 3–6 uur na inname en kunnen 24 uur of langer aanhouden. Daarnaast, hoewel minder frequent, kunnen voorkomen: slaperigheid, verwardheid, opwinding, hallucinatie, psychose, hoofdpijn en visusstoornissen. Gegeneraliseerde convulsies treden alleen bij zeer ernstige intoxicaties op. Gastro–intestinale symptomen treden meestal sneller op na inname dan cardiale symptomen. Neurologische symptomen en visusstoornissen kunnen voortduren nadat andere tekenen van de intoxicatie zijn verdwenen. Bij chronische intoxicatie kunnen aspecifieke, extracardiale symptomen (malaise, zwakte) overheersen. De meeste symptomen van intoxicatie bij kinderen traden tijdens of kort na de oplaadfase op; bij kinderen die digoxine gebruiken dient iedere nieuwe aritmie of verandering in hartgeleiding te worden toegeschreven aan digoxine totdat het tegendeel is bewezen. Bij kinderen zijn bij een overdosering naast de bijwerkingen die gezien zijn bij de aanbevolen doseringen tevens de volgende symptomen gezien: gewichtsafname bij oudere leeftijdsgroepen, niet–voorspoedig opgroeien van baby’s, buikpijn, slaperigheid, gedragsstoornissen (incl. psychotische symptomen). Bij een ernstige overdosering kan door remming van de natrium–kaliumpomp milde tot ernstige hyperkaliëmie ontstaan, waarvan de ernst bepalend is voor de prognose. Spiegelbepaling is een hulpmiddel; toxische digoxineconcentratie:> 2 nanog/ml. Ook serumelektrolytconcentraties (kalium) en de schildklierfunctie zijn van belang.
Therapie
Bij een ernstige intoxicatie kunnen i.v. digoxinespecifieke antilichamen (Fab-fragmenten) levensreddend zijn. Elektrische cardioversie is niet geschikt voor de behandeling van aritmieën door een digoxine-intoxicatie; de kans op gevaarlijke aritmieën met gelijkstroom cardioversie is aanzienlijk verhoogd bij digitalis-intoxicatie en is evenredig met de gebruikte energie bij cardioversie.
Zie voor meer symptomen en behandeling van een intoxicatie met digoxine de monografie op toxicologie.org/digoxine en/of vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Hartglycoside. Digoxine vergroot de contractiekracht van het hart (positief-inotroop), verlaagt de hartfrequentie (negatief-chronotroop) en vertraagt de AV-geleiding (negatief-dromotroop).
De positief-inotrope werking wordt veroorzaakt door remming van adenosinetrifosfatase waardoor de natrium-kalium-uitwisseling geremd wordt. Inactivering van deze natriumkaliumpomp verhoogt de concentratie intracellulaire natriumionen en verlaagt de concentratie intracellulaire kaliumionen; deze effecten liggen waarschijnlijk ten grondslag aan de directe elektrofysiologische en toxische werking van digoxine. Remming van het Na-K-transportsysteem gaat samen met een stijging van de cellulaire influx van calciumionen (door de natrium-calciumuitwisselaar), wat de beschikbaarheid van calcium verhoogt op het tijdstip van de excitatie-contractie koppeling waardoor de contractiekracht en contractiesnelheid van het hart toenemen.
De negatief chronotrope en dromotrope effecten berusten op versterking van de werking van de nervus vagus op het hart. Vanwege deze eigenschappen wordt digoxine toegepast bij atriumfibrilleren of atriumflutter met een hoge ventrikelfrequentie. Verder versterkt het de contractiekracht van het hart (positief-inotroop effect), waardoor het slagvolume en het hartminuutvolume worden vergroot en de hartfrequentie afneemt, de verhoogde centraal-veneuze druk daalt en het vergrote hart kleiner wordt; van deze effecten wordt gebruik gemaakt bij hartfalen.
Werking: i.v. : treedt in na 5–30 min, is maximaal na 1–5 uur; oraal: na 0,5-2 uur, is maximaal na 6–8 uur.
Kinetische gegevens
| F | tablet: ca. 63%, drank: 75%. Voedsel vertraagt de absorptie, maar beïnvloedt de hoeveelheid die wordt geabsorbeerd niet. Een vezelrijke maaltijd kan de geabsorbeerde hoeveelheid wél verminderen. |
| T max | oraal 2–6 uur; i.v. 1–5 uur. |
| V d | 7,3 l/kg, waarvan de concentratie in het hart ca. 30× hoger is dan die in de systemische circulatie. |
| Metabolisering | Nauwelijks; een klein gedeelte wordt gemetaboliseerd tot dihydrodigoxine en digoxygenine (voornamelijk door bacteriën in het maag-darmkanaal); bij een klein percentage personen wordt > 40% gemetaboliseerd. |
| Eliminatie | vnl. onveranderd met de urine (via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie). Digoxine is door zijn grote verdelingsvolume nauwelijks door middel van dialyse uit het lichaam te verwijderen. |
| Overig | De digoxineklaring is 12-14% lager bij vrouwen dan bij mannen. |
| T 1/2el | ca. 30–40 uur, verlengd bij neonaten (m.n. prematuren), hypothyreoïdie en gestoorde nierfunctie (tot 100 uur bij anurie). |
Geneesmiddelgroep
digoxine hoort bij de groep glycosiden.