entecavir
Samenstelling
Baraclude Bristol-Myers Squibb bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg
Entecavir Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de initiële behandeling van chronische hepatitis B komen (peg)interferon α, entecavir of tenofovir in aanmerking volgens de HBV-Richtlijn 2012 (PDF op mdl.nl).
Indicaties
Behandeling van ’nucleoside-naïeve*’ volwassenen met chronische hepatitis B met:
- gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT) en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose.
- gedecompenseerde leverziekte.
- *Uitzondering: nucleoside-naïeve volwassenen mogen wél al lamivudine hebben gebruikt.
Behandeling van ’nucleoside-naïeve’ kinderen vanaf 2 jaar (≥ 33 kg) met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-spiegels en histologische tekenen van actieve matig-ernstige tot ernstige leverontsteking en/of fibrose. Zie voor wat betreft de keuze om de behandeling te starten bij kinderen ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Dosering
Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel (zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir) heeft de voorkeur boven monotherapie in geval van aanwezigheid van lamivudine resistentie (LVDr) mutaties. Virologische doorbraak kan, in geval van gedecompenseerde leverziekte, gepaard gaan met ernstige complicaties van de onderliggende leverziekte.
Chronische hepatitis Binfectie en gecompenseerde leverziekte:
Volwassenen:
0,5 mg 1×/dag met of zonder voedsel. Bij onvoldoende reactie op lamivudine: 1 mg 1×/dag op de lege maag (> 2 uur vóór of > 2 uur na de maaltijd).
Kinderen vanaf 2 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 33 kg:
0,5 mg 1×/dag met of zonder voedsel.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht < 33 kg of die niet in staat zijn tabletten in te slikken is een juiste dosering niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor in Nederland niet in de handel is.
Chronische hepatitis B-infectie en gedecompenseerde leverziekte:
Volwassenen:
1 mg 1×/dag op de lege maag (> 2 uur vóór of > 2 uur na de maaltijd).
Bij nierfunctiestoornissen bij volwassenen: creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur; 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 72 uur; creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 5–7 dagen, waarbij entecavir na voltooiing van de hemodialysesessie in wordt genomen. Bij onvoldoende reactie op lamivudine: creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg 1×/dag; 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur; creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 72 uur; ná voltooiing van de hemodialyse innemen.
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen is niet onderzocht, daarnaast is dosisaanpassing niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor in Nederland niet in de handel is. Deze doseringsadviezen zijn dan ook niet opgenomen.
De veiligheid en de effectiviteit van de behandeling met aangepaste toedieningsintervallen in geval van een gestoorde nierfunctie zijn niet klinisch onderzocht; daarom de virologische respons nauwkeurig controleren.
Voor zowel volwassen als pediatrische patiënten geldt dat de optimale behandelduur niet bekend is. Bij HBeAG-positieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot 12 maanden nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV-DNA en detectie van anti-HBe in twee opeenvolgende serummonsters, waar 3–6 mnd. tussen zit) of HBs-seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd. Bij HBeAg-negatieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat HBs-seroconversie optreedt of tot verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): hoofdpijn (9%), duizeligheid, slaapstoornissen, vermoeidheid. Misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree. Verhoogde transaminasen. Afname bicarbonaat (bij gedecompenseerde leverziekte, bij ca. 2%).
Soms (0,1–1%): huiduitslag, alopecia.
Zelden (0,01–0,1%): anafylactoïde reactie.
Verder zijn gemeld: andere afwijkende laboratoriumwaarden zoals verhoogde amylase- en lipasespiegels, verhoogd totaal bilirubinegehalte, verlaagde albuminespiegel en trombocytopenie. Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling zijn waargenomen. Hierbij zijn verhogingen van de ALAT-spiegels waargenomen, samenhangend met een daling van de ’viral load’. Acute exacerbaties zijn gemeld bij patiënten die zijn gestopt met de behandeling van entecavir. Lactaatacidose is gemeld, vaak geassocieerd met hepatische decompensatie, en mede veroorzaakt door andere ernstige aandoeningen en blootstelling aan andere geneesmiddelen.
Interacties
De plasmaconcentraties kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van entecavir en geneesmiddelen die de nierfunctie remmen of worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie. Met uitzondering van lamivudine, adefovir en tenofovirdisoproxil (geen interactie) is het effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden niet geëvalueerd; controleer bij combinatie van dergelijke geneesmiddelen op bijwerkingen.
Ciclosporine en tacrolimus kunnen na een levertransplantatie de blootstelling aan entecavir circa tweemaal doen stijgen; controleer zowel de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling als ook op bijwerkingen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken bij zeer hoge doses (misvormingen wervelkolom, staart, verminderde ossificatie, extra ribben en wervels).
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op de pasgeborene. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Nadelige effecten voor de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Een lagere virologische respons (HBV DNA < 50 IE/ml) is waargenomen bij pediatrische patiënten met een baseline HBV DNA ≥ 8,0 log10 IE/ml. Weeg de voordelen van langdurige virologische suppressie af tegen het risico van langdurige behandeling, zoals het ontstaan van een resistent hepatitis B-virus.
Reeds bestaande lamivudine-resistente HBV wordt in verband gebracht met meer kans op entecavirresistentie; bij een gedecompenseerde leverziekte kan virologische doorbraak leiden tot ernstige klinische complicaties van de onderliggende leverziekte; in dat geval de therapie aanpassen volgens de richtlijn (zie link in rubriek Advies).
Bij chronische hepatitis B kunnen spontane exacerbaties optreden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT (> 10× ULN of > 2× uitgangswaarde) met een daling van de serum-HBV DNA-spiegels. Bij gevorderde leverziekte of cirrose is er dan meer kans op hepatische decompensatie; de patiënt nauwlettend vervolgen. Tijdens de behandeling met entecavir is dit gemiddeld vier tot vijf weken na aanvang van de behandeling waargenomen. Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij patiënten met Child-Pughscore 10–15, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (zoals lactaatacidose en hepatorenaalsyndroom), vergeleken met gecompenseerde leverziekte. Deze patiënten tijdens de behandeling en indien van toepassing tot zes maanden na staken van de behandeling regelmatig de lever- en nierfunctie controleren én controleren op de parameters die bij hepatitis B geassocieerd worden met een antivirale respons. Hoewel niet gemeld in fase II onderzoek kan, vanwege een verwante structuur met nucleoside-analoga het risico van lactaatacidose, soms met fatale afloop, niet worden uitgesloten; de behandeling stoppen bij snel stijgende aminotransferase spiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van onbekende oorzaak. Ernstige gevallen (soms fataal) zijn in verband gebracht met hogere serum lactaatspiegels, pancreatitis, hepatische steatose, lever- of nierfalen.
Na een behandeling van 24 weken en bij patiënten met een suboptimale respons een andere behandeling overwegen. Bij sommige patiënten met een chronische hepatitis B-virusziekte, kan na staken van de therapie (mediane duur: na 23–24 weken) een exacerbatie van hepatitis (> 10× ULN of > 2× referentie [laagste uitgangswaarde of laatste gemeten waarde na de laatste dosis]) optreden met in sommige gevallen een fatale afloop. Indien behandeling met entecavir moet worden gestopt, de patiënten gedurende ten minste zes maanden nauwlettend volgen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D en bij HBeAg-negatieve patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HIV. Entecavir niet gebruiken bij patiënten met HIV/HBVco-infectie die geen cART krijgen, vanwege resistentie-ontwikkeling van het HIV.
Overdosering
Eigenschappen
Nucleoside analogon van guanosine met activiteit tegen HBV-polymerase. De stof wordt efficiënt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP). Entecavir-TP remt drie functionele activiteiten van het virale polymerase; 1) priming van het HBV-polymerase, 2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome messenger-RNA (mRNA) en 3) synthese van de positieve DNA-streng.
Kinetische gegevens
| F | ten minste 70%. |
| T max | ½–1½ uur. |
| Eliminatie | voornamelijk met de nieren, ca. 75% ongewijzigd (glomerulaire filtratie en tubulaire secretie). Na 4 uur hemodialyse is ca. 13% van de dosis verwijderd, met CAPD is dit 0,3%. |
| T 1/2 | intracellulair ca. 15 uur (entecavir-TP). |
| T 1/2el | 128–149 uur. |
Geneesmiddelgroep
entecavir hoort bij de groep HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.