irinotecan
Samenstelling
Irinotecan Infusievloeistof (hydrochloride-3-water) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 2 ml, 5 ml, 7,5 ml, 15 ml, 25 ml
Bevat tevens: sorbitol.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van de betreffende indicatie de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
Gevorderd colorectaal carcinoom : als eerstelijnsbehandeling in combinatie met fluoro-uracil en folinezuur. Gevorderd colorectaal carcinoom: als monotherapie als tweedelijnsbehandeling, indien behandeling met een gangbaar behandelschema met fluoro-uracil heeft gefaald.
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom: in combinatie met fluoro-uracil en folinezuur, met of zonder bevacizumab of in combinatie met capecitabine, met of zonder bevacizumab als eerstelijnsbehandeling. Gemetastaseerd colorectaal carcinoom, in combinatie met cetuximab bij EGFR-expressie die niet K-ras-gemuteerd is, als eerste- of tweedelijnsbehandeling, na falen van eerdere behandeling met irinotecan.
Dosering
Toedienen als intraveneus infuus (in een perifere of centrale vene) in 30–90 minuten.
Preventief gebruik van een anti-emeticum voorafgaande aan elke toediening wordt aangeraden.
Als monotherapie:
Volwassenen:
350 mg/m² lichaamsoppervlak elke 3 weken.
Als combinatietherapie met 5–fluoro-uracil en folinezuur:
180 mg/m² lichaamsoppervlak 1× per 2 weken, gevolgd door een infuus met 5–fluoro-uracil en folinezuur.
Als combinatietherapie met 5-fluoro-uracil, folinezuur en bevacizumab:
125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week gedurende 4 weken elke 6 weken.
Als combinatietherapie met capecitabine en eventueel bevacizumab:
200 mg/m² lichaamsoppervlak elke 3 weken.
Als combinatietherapie met cetuximab:
350 mg/m² lichaamsoppervlak elke 3 weken óf de dosering nemen zoals gegeven in de laatste cyclus. Irinotecan ten minste 1 uur na cetuximab toedienen.
Dosisaanpassing bij leverfunctiestoornis:
Monotherapie: bij een bilirubinegehalte 1,5–3,0 × ULN een dosering hanteren van 200 mg/m² oppervlak, bij > 3,0 × ULN is behandeling gecontra–indiceerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over combinatietherapie.
Dosisaanpassing bij bijwerkingen:
De behandeling met 1–2 weken uitstellen, indien herstel van bijwerkingen nog onvoldoende is. Herstarten als diarree volledig over is en andere bijwerkingen zijn verminderd tot graad 0–1. Bij herstart de dosering van irinotecan en/of 5–fluoro-uracil met 15–20% verlagen, indien is opgetreden: neutropenie graad 4, neutropenie graad 3–4 met koorts graad 2–4, trombocytopenie en leukopenie graad 4 óf niet–hematologische toxiciteit graad 3–4.
Pas bij UGT1A1-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Zie voor informatie over geneesmiddelen waarmee irinotecan gecombineerd wordt, de afzonderlijke preparaatteksten van:
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een UGT1A1-polymorfisme.
De belangrijkste dosislimiterende bijwerkingen vormen late (uitgestelde) diarree en neutropenie. Meerdere gevallen met fatale afloop zijn gemeld.
Monotherapie:
Zeer vaak (> 10%): neutropenie (bij ca. 79%, ernstig bij ca. 23%, totaal herstel wordt meestal op dag 22 bereikt), anemie (bij ca. 59%), trombocytopenie (bij ca. 7%). Hevige diarree (na gem. 5 dagen bij ca. 20%), reversibele alopecia, koorts.
Vaak (1–10%): ernstige misselijkheid en braken ondanks behandeling met anti-emetica; gebrek aan eetlust, buikpijn en stomatitis, obstipatie, ernstig acuut cholinergisch syndroom (met vroegtijdige diarree en symptomen zoals zweten, buikkramp, hypotensie, tranenvloed, miosis en speekselvloed). Toename serumcreatinine, toename ASAT, ALAT, AF of bilirubine, ernstige asthenie.
Soms (0,1-1%): darmobstructie, ileus of maag-darmbloeding, dyspneu, interstitiële pneumonie en pneumonitis gekenmerkt door longinfiltraten, lichte reacties op de infusieplaats.
Zelden (0,01-0,1%): pseudomembraneuze colitis, colitis, ischemische en ulceratieve colitis, intestinale perforatie, (a-)symptomatische pancreatitis, hypertensie tijdens of na toediening, hypokaliëmie en -natriëmie (meestal gerelateerd aan braken en diarree), nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculair falen (bij sepsis), allergie (variërend van milde tot anafylactische/anafylactoïde reacties), huidreacties.
Zeer zelden (< 0,01%): spraakstoornissen, verhoging amylase en/of lipase.
Verder zijn gemeld: spiercontracties of -krampen, paresthesie en dehydratie door diarree en/of braken of sepsis, zelden gepaard gaande met nierinsufficiëntie, hypotensie of circulatoire insufficiëntie.
Gecombineerd met capecitabine komt zeer vaak trombose/embolie voor en vaak allergie, cardiale ischemie, myocardinfarct en febriele neutropenie. Als aan deze combinatie bevacizumab wordt toegevoegd komt hiernaast hypertensie ook vaak voor.
Zie voor de bijwerkingen:
Interacties
Gelijktijdig gebruik van sint–janskruid is gecontra–indiceerd. Vermijd gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A-inductoren (o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine), omdat gebleken is dat de blootstelling aan irinotecan en ook aan de actieve metaboliet kan afnemen. Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (o.a. boceprevir, claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol), omdat de blootstelling aan irinotecan en de actieve metaboliet kan toenemen. Vermijd vaccinatie met levende micro-organismen tijdens de behandeling, vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infecties. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn. Cholinesteraseremmers zoals irinotecan kunnen de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia antagoneren. Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken (teratogeen en embryotoxisch).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren; bij de mens onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Chronische darmobstructie of -ontsteking. Bilirubinegehalte > 3× ULN. Ernstige beenmergdepressie . WHO performance status > 2.
Waarschuwingen
Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel (syndroom van Gilbert) hebben meer kans op ernstige bijwerkingen. Er is meer kans op diarree indien in het verleden radiotherapie van buik of bekken is gegeven, bij hyperleukocytose of als de patiënt vrouw is. Onbehandelde diarree kan levensbedreigend zijn, vooral als tevens neutropenie bestaat. Direct bij optreden van de eerste dunne ontlasting beginnen met drinken van grote hoeveelheden elektrolytenhoudende dranken en een behandeling met loperamide (4 mg als startdosis, vervolgens 2 mg elke 2 uur) beginnen; deze voortzetten tot 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, maar niet langer dan 48 uur achtereen vanwege de kans op paralytische ileus. Loperamide niet als profylactische behandeling geven. Indien de diarree niet verbetert, bij ernstige diarree al dan niet met braken of koorts, of bij ernstige neutropenie is antibioticumtherapie en/of ziekenhuisopname noodzakelijk. De leverfunctie bij aanvang van de therapie en vóór elke toedieningscyclus controleren. Bij een verminderde leverfunctie is er meer kans op hematologische toxiciteit. Tijdens behandeling het bloedbeeld wekelijks controleren; in geval van koorts met neutropenie is behandeling met i.v. breedspectrum antibiotica aangewezen. Bij hevige diarree bestaat meer kans op infecties en hematologische toxiciteit, in dat geval het bloedbeeld volledig controleren. Bij acuut cholinergisch syndroom atropinesulfaat (s.c. 0,25 mg) toedienen; bij volgende toedieningen wordt profylactisch gebruik van atropinesulfaat aanbevolen. Wegens het ontbreken van onderzoek bij verminderde nierfunctie, hierbij niet toepassen. Interstitiële longaandoeningen (zich uitend als longinfiltraties) kunnen voorkomen tijdens behandeling met irinotecan; risicofactoren hiervoor zijn o.a. pneumotoxische geneesmiddelen, radiotherapie en groeifactoren. Myocardischemie kan ook voorkomen, voornamelijk bij patiënten met onderliggende hartziekte, andere cardiovasculaire risicofactoren of eerdere cytotoxische chemotherapie. Bij extravasatie de toedieningsplaats spoelen en koelen met ijs.
Overdosering
Eigenschappen
Topo-isomerase-I-remmer. Het remt specifiek DNA-topo-isomerase-I, waardoor éénstrengs DNA-laesies worden veroorzaakt die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Irinotecan remt tevens acetylcholinesterase.
Kinetische gegevens
| V d | 157 l/m² (steady state). |
| T max | (SN-38) ca. 1 uur na infusie. |
| Eiwitbinding | (in vitro) irinotecan ca. 65%, SN-38 95%. |
| Metabolisering | wordt deels door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38, dat meer activiteit heeft dan irinotecan zelf. SN-38 wordt door UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase 1A1) geglucuronideerd tot de inactieve metaboliet SN-38G en vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de darmen. Verder wordt een deel van de dosis omgezet door CYP3A4 in inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | > 50% onveranderd uitgescheiden; ca. 33% via de gal met de feces en ca. 22% met de urine. SN-38 wordt via de gal en met de urine uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 14 uur (irinotecan, SN-38). Bij bilirubinemie tussen 1½ en 3× ULN neemt de klaring van irinotecan met ca. 40% af. |
Geneesmiddelgroep
irinotecan hoort bij de groep topo-isomerase I-remmers.