ketoconazol (bij Cushing-syndroom)

Endogene syndroom van Cushing bij volwassenen en kinderen > 12 jaar.

Ketoconazol heeft een groot vermogen tot geneesmiddeleninteracties. Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd. Ketoconazol is een krachtige Pgp-remmer en kan de blootstelling aan Pgp-substraten verhogen en zo leiden tot een toename van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen.

Gecontra-indiceerd: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in belangrijke mate door voornamelijk CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben is gecontra-indiceerd zoals: lurasidon; fesoterodine en solifenacine (bij nierinsufficiëntie); colchicine (bij nierinsufficiëntie), vanwege meer kans op ernstige bijwerkingen; claritromycine (bij ernstige nierinsufficiëntie), vanwege meer kans op hepatotoxiciteit en QT-verlenging; methadon, disopyramide, kinidine, pimozide, sertindol, saquinavir en mizolastine, vanwege meer kans op QT-verlenging bij een verhoogde plasmaconcentratie; de combinatie met methadon kan daarnaast o.a. ook ademhalingsdepressie geven; eplerenon, vanwege meer kans op hyperkaliëmie en hypotensie; ergot-alkaloïden (zoals ergotamine en methylergometrine), vanwege meer kans op ernstige vasospastische bijwerkingen; quetiapine, vanwege meer kans op toxiciteit; felodipine, vanwege een meer kans op oedeem en congestief hartfalen; dabigatran, vanwege meer kans op bloedingen; midazolam (oraal) en alprazolam, vanwege meer kans op toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie; irinotecan, vanwege een veranderend metabolisme van dit middel; CYP3A4-gemetaboliseerde statinen (zoals simvastatine en atorvastatine), vanwege meer kans op toxiciteit in skeletspieren; vardenafil (bij mannen > 75 jaar), vanwege meer kans op bijwerkingen; everolimus en sirolimus, vanwege een toegenomen plasmaconcentratie van deze middelen.

Niet aanbevolen: Gelijktijdig gebruik van alcohol (vanwege een disulfiram-achtige reactie), eletriptan, temsirolimus, tacrolimus, ciclosporine, budesonide, ciclesonide en geneesmiddelen met de potentie voor levertoxiciteit (zoals paracetamol en bosentan). Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, isoniazide, nevirapine, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) leidt tot een verminderde biologische beschikbaarheid van ketoconazol. Daarnaast kunnen de plasmaspiegels van carbamazepine en fenytoïne significant stijgen. Ook de plasmaspiegel van rifabutine kan stijgen (controleer op neutropenie en uveïtis). Gelijktijdig gebruik van pasireotide, sunitinib, dasatinib, lapatinib, nilotinib, erlotinib, fesoterodine en solifenacine (bij normale nierfunctie), tolterodine, domperidon, salmeterol en ebastine geeft meer kans op QT-verlenging. Gelijktijdig gebruik van haloperidol geeft meer kans op QT-verlenging en extrapiramidale symptomen. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban geeft meer kans op bloedingen. Gelijktijdig gebruik van sildenafil, tadalafil en vardenafil geeft meer kans op bijwerkingen. Gelijktijdig gebruik van colchicine (bij normale nierfunctie) geeft een toename in colchicine-gerelateerde toxiciteit.

Bij de volgende geneesmiddelen kan (in overleg met de apotheker) dosisaanpassing of aanpassing van het middel vereist zijn, vanwege een mogelijke stijging in de plasmaspiegel: buprenorfine i.v. en sublinguaal, fentanyl, alfentanil, oxycodon, repaglinide, saxagliptine, praziquantel, bortezomib, busulfan, docetaxel, imatinib, midazolam i.v., buspiron, aripiprazol (dosis halveren), haloperidol, risperidon, maraviroc (dosis verminderen tot max. 150 mg 2×/dag), indinavir (dosis verminderen tot max. 600 mg 4×/dag), dihydropyridinen (anders dan felodipine; gecontra-indiceerd), verapamil, aliskiren, aprepitant, temsirolimus, tacrolimus, ciclosporine, budesonide, ciclesonide, dexamethason, fluticason, methylprednisolon, cinacalcet.

Gelijktijdig gebruik van antacida en zuursecretieremmers (H2-antagonisten, protonpompremmers) vermindert de resorptie van ketoconazol. Antacida niet innemen binnen 2 uur na inname van ketoconazol, vanwege een verminderde resorptie van ketoconazol. Bij achloorhydrie en bij gebruik van zuursecretieremmers wordt aanbevolen om ketoconazol met zuurrijke drank (bv. koolzuurhoudende dranken, (sinaas)appelsap, karnemelk) in te nemen. Bij toevoegen of weglaten van zuursecretieremmers aan de behandeling, moet de dosis ketoconazol worden aangepast op basis van de cortisolwaarden. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zoals ritonavir), dit leidt tot een toegenomen biologische beschikbaarheid van ketoconazol, een verlaging van de dosis kan nodig zijn. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van vincristine en vinblastine, vanwege eerder optredende en ernstigere bijwerkingen. De digoxinespiegel kan stijgen; bij gelijktijdig gebruik de digoxinespiegel zorgvuldig controleren. Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) wordt zorgvuldige controle van de INR aanbevolen.

Bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen geven, wordt regelmatige controle aanbevolen.

• acute of chronische leveraandoening, leverenzymwaarden > 2× de ULN;
• verlengd QT_c-interval;
• overgevoeligheid voor imidazolen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Controleer vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit de leverenzymen (ALAT, ASAT, γGT, AF) en bilirubine bij iedere patiënt nauwgezet ; vóóraf aan de behandeling, wekelijks tijdens de eerste maand, daarna maandelijks de volgende 6 maanden; indien de dosis wordt verhoogd weer wekelijks gedurende 1 maand. Intensievere controle is noodzakelijk bij stijging van de leverenzymwaarden van < 3× de ULN; staak de behandeling blijvend bij een stijging van de leverenzymwaarden ≥ 3× ULN. Bij een stijging van de leverenzymen van < 3× de ULN de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van geelzucht, donkere urine, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid en/of braken. Staak de behandeling bij het optreden van hepatotoxiciteit.

In het begin van de behandeling dient elke paar dagen/weken de hoeveelheid vrije cortisol in 24-uursurine en/of de cortisolspiegel te worden bepaald, omdat als gevolg van een relatieve cortisoldeficiëntie bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden. Zodra de werkzame dosis is vastgesteld en de cortisolspiegel dicht bij de streefwaarde ligt, kan de controle na elke 3-6 maanden plaatsvinden. Het is noodzakelijk patiënten te controleren op, en te waarschuwen voor, symptomen die met hypocortisolisme gepaard gaan, zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Bij het ontwikkelen van bijnierinsufficiëntie/hypocortisolisme de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Patiënten met tevens een substitutie-behandeling moet worden geleerd hoe zij de dosis glucocorticoïden kunnen aanpassen op momenten van stress.

In verband met de kans op QT-verlenging, wordt aanbevolen een ECG te maken: aan het begin én één week na start van de behandeling; daarna op klinische indicatie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen.

Exacerbaties en ontwikkeling van ontstekings- of auto-immuunziekten zijn beschreven na remissie en behandeling met ketoconazol.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar is niet vastgesteld. Gegevens over de effectiviteit en bijwerkingen zijn beperkt bij ouderen (> 65 jaar).

Symptomen
zijn van gastro-intestinale aard, verder is acute bijnierinsufficiëntie mogelijk.

Therapie
Maagspoeling (binnen 1 uur na ingestie) en zo nodig kan actieve kool gegeven worden. Directe toediening van 100 mg hydrocortison met intraveneuze zoutoplossing en glucose. Herhaling op basis van klinische toestand van de patiënt. Controleer enkele dagen de bloeddruk, vloeistof- én elektrolytenbalans.

Neem voor informatie over een vergiftiging met ketoconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Imidazoolderivaat en krachtige remmer van de cortisol- en androgeensynthese, omdat het enkele cytochroom-P450-enzymen in de bijnieren en Leydig-cellen remt. Tevens remmer van aldosteronsynthese. Primair remt ketoconazol de activiteit van 17α-hydroxylase, maar het remt ook stappen van 11-hydroxylatie en bij hogere doseringen het P450scc-enzym (’cholesterol side-chain cleavage’-enzym). Daarnaast heeft het een rechtstreeks effect op corticotrofische tumorcellen bij Cushing-syndroom.

Kinetische gegevens