lumacaftor/ivacaftor
Samenstelling
Orkambi Vertex Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: lumacaftor 200 mg en ivacaftor 125 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
lumacaftor/ivacaftor vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
In studies tot 24 weken is aangetoond dat 800 mg lumacaftor/500 mg ivacaftor een beperkte verbetering geeft van de longfunctie (FEV1) met 3% en tevens een vermindering van het aantal (ernstige) pulmonale exacerbaties bij patiënten ≥ 12 jaar met bevestigde CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen. Meer gegevens over het behandeleffect op de lange termijn zijn gewenst, mede in verband met het beperkte effect en natuurlijk beloop van de ziekte.
Aan de vergoeding van lumacaftor/ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen.
Dosering
Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.
Cystische fibrose:
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:
2 tabletten 2×/dag (iedere 12 uur), net vóór of net na een vetbevattende maaltijd of snack.
Wanneer met lumacaftor/ivacaftor gestart wordt op het moment dat claritromycine, itraconazol, ketoconazol of voriconazol wordt toegepast, dient de eerste week van de behandeling de dosering te worden verlaagd tot 1 tablet/dag; daarna de aanbevolen dosering innemen.
Bij een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 2 tabletten ’s ochtends en 1 tablet ’s avonds. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15): voorzichtig doseren, maximaal 1 tablet 2×/dag.
Tot 6 uur na het vergeten van een dosis kan deze alsnog worden ingenomen; daarna niet meer.
De tabletten in hun geheel doorslikken (niet kauwen, breken of oplossen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): bovenste luchtweginfectie, rinitis. Rinorroe, orofaryngeale pijn, afwijkende ademhaling. Braken, flatulentie. Onregelmatige menstruatie, metrorragie, dysmenorroe. Huiduitslag. Verhoogde transaminasen.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Menorragie, amenorroe, oligomenorroe, polymenorroe. Cholestatische hepatitis. Hepatische encefalopathie.
Zie voor meer bijwerkingen de rubriek bijwerkingen binnen preparaattekst van ivacaftor: ivacaftor#bijwerkingen.
Interacties
Lumacaftor is een sterke inductor van CYP3A4 en heeft zowel een inducerend als remmend effect op P-glycoproteïne (Pgp). Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5, en een zwakke remmer van CYP3A4 en Pgp.
Bij starten van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) of matig sterke CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine) gebruiken, neemt de blootstelling aan ivacaftor toe in het begin van de behandeling; dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor kan nodig zijn (zie Doseringen). Voor het gebruik van deze middelen tijdens de behandeling dient een alternatief te worden overwogen, omdat de werkzaamheid ervan kan afnemen.
Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor en soms ook de inductor zelf af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.
Bij gelijktijdig gebruik van door Pgp gemetaboliseerde geneesmiddelen (digoxine, fexofenadine, dabigatran, ranitidine), kan de blootstelling aan deze middelen veranderen; een dosisaanpassing kan nodig zijn en controleer bij gebruik van digoxine de serumspiegel. Gelijktijdig gebruik met ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus wordt niet aanbevolen, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Hormonale (orale, injecteerbare, transdermale of implanteerbare) anticonceptiva zijn geen geschikte anticonceptiemethode tijdens de behandeling, vanwege een verminderde werkzaamheid van deze middelen. Bij gelijktijdig gebruik met repaglinide, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion, midazolam, ibuprofen, montelukast, prednison en methylprednisolon kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen, er kan een hogere dosis nodig zijn. Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Bij patiënten met cystische fibrose zonder homozygote F508del-mutatie is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden. Start de behandeling niet bij pulmonale exacerbaties.
Controleer patiënten met een ppFEV1 < 40 extra tijdens het opstarten van de behandeling, omdat de ervaring beperkt is.
Controleer tijdens de behandeling periodiek de bloeddruk.
Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld bij ivacaftor monotherapie.
Wees voorzichtig bij een ernstige nier- of leverfunctiestoornis. Het wordt aanbevolen om de leverfunctie te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij gevorderde leverziekte is achteruitgang van de leverfunctie gemeld; aan het begin van de behandeling moet extra worden gecontroleerd en is een lagere dosering nodig.
Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan; gebruik bij deze groep wordt daarom ontraden. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar en bij volwassenen > 65 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met lumacaftor/ivacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ivacaftor is een potentieerder van het F508del-gemuteerde cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-’gating’, waardoor het chloridetransport wordt versterkt. Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-gemuteerde CFTR om de cellulaire verwerking en het cellulaire transport te verbeteren. Hierdoor neemt de hoeveelheid functioneel CFTR op het celoppervlak toe. Het exacte werkingsmechanisme van beide stoffen is niet bekend.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vetbevattend voedsel verhoogt de resorptie met ongeveer een factor 2 (lumacaftor) of 3 (ivacaftor). |
| T max | ca. 4 uur. |
| V d | lumacaftor: centrale compartiment: 0,34 en perifere compartiment: 0,48 l/kg; ivacaftor: centrale compartiment: 1,36 en perifere compartiment: 2,87 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99%. |
| Metabolisering | lumacaftor: hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering. Ivacaftor: in de lever door voornamelijk CYP3A4; de belangrijkste metabolieten zijn hydroxymethyl-ivacaftor (ca. een zesde van de activiteit van ivacaftor) en ivacaftor-carboxylaat (niet farmacologisch actief). |
| Eliminatie | lumacaftor: onveranderd met de feces (51%); ivacaftor: voornamelijk als metabolieten met de feces (88%). |
| T 1/2el | lumacaftor: ca. 26 uur; ivacaftor (in combinatie met lumacaftor): ca. 9 uur. |
Geneesmiddelgroep
lumacaftor/ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.