perindopril/amlodipine/indapamide

• Substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie, bij patiënten die reeds adequaat zijn ingesteld op dezelfde doseringen perindopril/indapamide in de vaste dosiscombinatie en amlodipine.

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een ARB vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie; een dubbele blokkade alleen toepassen onder supervisie van een gespecialiseerd arts bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropathie) bij wie de nierfunctie, bloeddruk en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van perindopril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, heparine en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine) versterken het effect op het serumkaliumgehalte en kunnen tot (soms fatale) hyperkaliëmie leiden. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met andere geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen veroorzaken (o.a. systemische corticosteroïden, prikkelende laxeermiddelen, parenteraal amfotericine B). Hypokaliëmie (intra- en extracellulair) versterkt de toxiciteit van: digoxine, geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en van niet-depolariserende spierrelaxantia. Voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die een verlenging van het QT-interval kunnen induceren (o.a. klasse Ia anti–aritmica, klasse III anti-aritmica, enkele antipsychotica, enkele antidepressiva, methadon, enkele macrolide antibiotica en chinolonen), hypokaliëmie is een risicofactor voor het optreden van ’torsades de pointes’ bij deze combinaties; controleer het kalium en een ECG.

Vóór instelling op een ACE-remmer dient de behandeling met het diureticum 2–3 dagen te worden gestaakt of de dosering te worden verlaagd om de kans op hypotensie na de eerste dosis te verkleinen.

ACE-remmers kunnen de uitscheiding van lithium verminderen; indien combinatie noodzakelijk is, de lithiumspiegel zorgvuldig controleren.

Bij combinatie met estramustine, een mTOR-remmer (everolimus, sirolimus, temsirolimus) of een DPP4-remmer (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) is er meer kans op angio-oedeem.

Er is meer kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica).

Bij combinatie met allopurinol is er tevens meer kans op overgevoeligheidsreacties op allopurinol.

Er is meer kans op een nitritoïde reactie als gevolg van intraveneuze toediening van aurothiomalaat bij gelijktijdige inname van ACE-remmers. Nitritoïde reacties, welke vrij ernstig kunnen zijn, worden gekenmerkt door roodheid in het gezicht, misselijkheid, duizeligheid en hypotensie.

Combinatie met metformine voorzichtig toepassen vanwege meer kans op lactaatacidose, omdat indapamide nierfalen kan veroorzaken; geen metformine geven bij plasmacreatinine > 15 mg/l (135 micromol/l) bij mannen of > 12 mg/l (110 micromol/l) bij vrouwen.

Combinatie met dantroleen i.v. vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

Bij combinatie met ciclosporine werden bij patiënten met een niertransplantaat variabele verhogingen van de ciclosporine dalconcentratie waargenomen (tot 40%).

Bij combinatie met tacrolimus is er meer kans op verhoogde bloedspiegels van tacrolimus; bloedspiegel controleren en zo nodig de tacrolimus-dosering aanpassen.

Sterke of matige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol grapefruitsap, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers (zoals ritonavir), diltiazem) verhogen de plasmaconcentratie van amlodipine; dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn. CYP3A4–inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid) kunnen de plasmaconcentraties van amlodipine verlagen; CYP3A4–inductoren met voorzichtigheid gebruiken.

NSAID’s (incl. COX-2-remmers en acetylsalicylzuur > 3 g/dag) kunnen het antihypertensief effect verminderen, ook kan het serumkaliumgehalte toenemen en de nierfunctie (verder) achteruitgaan (incl. acuut nierfalen); hydrateer de patiënt en controleer de nierfunctie aan het begin van en tijdens de behandeling. Systemische corticosteroïden en tetracosactide veroorzaken eveneens een verminderd antihypertensief effect.

Baclofen, antipsychotica en tricyclische antidepressiva en andere antihypertensiva kunnen het antihypertensieve effect vergroten.

Patiënten met meer kans op radiocontrast-nefropathie dienen voor blootstelling aan radiocontrast intraveneuze (re)hydratie te ontvangen.

Combinatie van ACE-remmers met insuline en/of orale bloedglucoseverlagende middelen kan leiden tot een toegenomen bloedglucoseverlaging met kans op hypoglykemie, vooral gedurende de eerste weken en bij gestoorde nierfunctie.

Bij combinatie met een calciumsupplement dient de calciumspiegel gecontroleerd te worden, vanwege een verminderde uitscheiding door indapamide.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine–blootstelling verhogen.

• ernstige hypotensie, shock (incl. cardiogene shock);
• obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bv. ernstige aortastenose), hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct, onbehandeld gedecompenseerd hartfalen;
• ernstig gestoorde leverfunctie, hepatische encefalopathie;
• ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), dialyse;
• matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/min) voor combinaties met 10 mg perindopril;
• hypokaliëmie;
• angio-oedeem in de voorgeschiedenis (erfelijk, idiopathisch, of in verband met gebruik van een ACE-remmer);
• overgevoeligheid voor sulfonamiden, dihydropyridinederivaten of ACE-remmers.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Voorzichtig bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV), vanwege meer kans op longoedeem, toekomstige cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij gebruik van amlodipine. Start bij klasse IV klinisch met een lagere aanvangsdosering, een eventuele β-blokker dient hierbij niet gestaakt te worden.

Symptomatische hypotensie kan, vooral bij de eerste dosis of in de eerste twee weken van de behandeling optreden; hierop is meer kans bij volume/natrium-depletie en bij ernstige vormen van (congestief) hartfalen, bij cirrose met oedeem en ascites of bij patiënten met een nierarteriestenose. Hierbij wordt ook stijging van plasmacreatinine (en ureum) gezien, wijzend op functionele nierinsufficiëntie. Hypotensie van voorbijgaande aard is geen contra-indicatie voor voortzetting van de behandeling, na herstel van bloeddruk/volume kan de therapie doorgaans worden hervat met een lagere dosis of één/twee van de bestandsdelen.

Periodiek dienen serumelektrolytconcentraties (m.n. van natrium, kalium), te worden gecontroleerd en zo nodig gecorrigeerd. Bij ouderen de nierfunctie en kaliumspiegel testen vóór het begin van de behandeling. Verlaging van de natriumspiegel kan aanvankelijk asymptomatisch zijn; regelmatig testen is daarom noodzakelijk, vooral bij ouderen en cirrose. Wees voorzichtig en controleer de kalium- en creatininewaarde bij nierinsufficiëntie; twee weken na het begin van de behandeling en daarna eens per twee maanden als de instelling stabiel is. De kans op nierfalen is groter bij ernstig hartfalen of een onderliggende nieraandoening, bv. nierarteriestenose; stel deze patiënten klinisch in. De combinatietablet wordt afgeraden bij bilaterale nierarteriestenose of wanneer slechts één nier functioneert (zoals na niertransplantatie). De kans op hyperkaliëmie is vergroot bij bestaande nierfunctiestoornis en ongecontroleerde diabetes mellitus. Er is meer kans op hypokaliëmie bij patiënten met cirrose met oedeem en ascites, coronaire aandoeningen, hartfalen en bij ouderen. Bestaande verlenging van het QT-interval, hypokaliëmie en bradycardie zijn predisponerende factoren voor het ontstaan van ’torsade de pointes’. Wees voorzichtig bij deze patiënten en andere risicopatiënten (o.a. bij ischemische hartziekten en cerebrovasculaire ziekten) en start met een lage dosering.

Vooral bij verminderde nierfunctie en in het bijzonder indien deze gepaard gaat met collageenziekten of behandeling met immunosuppressiva dient het bloedbeeld (m.n. het aantal leukocyten) te worden gecontroleerd vanwege de toegenomen kans op neutropenie. Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties die niet altijd reageerden op intensieve antibiotische behandeling.

Wees tevens voorzichtig bij gestoorde leverfunctie omdat verschuivingen in vloeistof- en elektrolytenevenwicht coma hepaticum kunnen veroorzaken. Bij ontwikkeling van icterus of significante stijging van leverenzymwaarden de toediening staken.

Bij patiënten met een obstructie van bloedafvoer vanuit het linkerventrikel, zoals bij aorta/mitralisstenose en hypertrofische cardiomyopathie voorzichtig zijn met ACE-remmers.

Indien angio-oedeem optreedt, moet het gebruik worden gestaakt; indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien tevens zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline (epinefrine) i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg open te houden. Ook bij alleen een zwelling van de tong (zonder ademnood), de patiënt langdurig (minstens 12-24 uur) observeren omdat de behandeling met antihistaminica en corticosteroïden niet altijd afdoende is. Bij abdominale pijn rekening houden met een mogelijk intestinaal angio–oedeem.

Bij desensibilisatiebehandeling met dierlijke gifstoffen zijn anafylactische reacties beschreven; wees voorzichtig met ACE-remmers. Bij dialyse met ’high flux’-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie gelijktijdig gebruik van ACE-remmers vermijden vanwege de kans op anafylactoïde reacties.

Hypotensie die tijdens anesthesie/operatie optreedt als gevolg van geblokkeerde angiotensine II-vorming, kan worden gecorrigeerd door volumevergroting; indien mogelijk één dag voor de operatie de ACE-remmer staken.

Thiaziden verminderen de calciumuitscheiding en kunnen zo hypercalciëmie veroorzaken, voorzichtigheid is daarom geboden bij maligne aandoeningen of hyperparathyreoïdie.

Voorzichtigheid is geboden hyperurikemie vanwege een mogelijke toename in de frequentie van jichtaanvallen.

Werking en veiligheid bij kinderen en adolescenten is nog niet vastgesteld.

Indapamide kan een positieve uitslag geven in een dopingtest.

ACE-remmers en ARB’s zijn minder effectief tegen hypertensie bij negroïde dan bij niet-negroïde mensen.

Zie voor symptomen en behandeling vergiftigingen.info.

Combinatie van een ’angiotensine converting enzyme’-(ACE)-remmer, een diureticum van het sulfonamide-type farmacologisch verwant aan thiazideverbindingen en een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur.

Informatie over farmacokinetische eigenschappen:

• perindopril#eigenschappen
• amlodipine#eigenschappen
• indapamide#eigenschappen