pioglitazon/metformine

• Tweedelijnsbehandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2, vooral bij patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.

Pioglitazon: Wees voorzichtig bij combinatie met insuline bij ouderen vanwege de toegenomen kans op hartfalen. Gelijktijdig gebruik van NSAID’s vermeerdert de kans op oedeem. Tijdens gelijktijdig gebruik met CYP2C8-remmers (bv. gemfibrozil) of -induceerders (bv. rifampicine) de bloedglucosespiegel regelmatig controleren en de dosering van pioglitazon zonodig verlagen respectievelijk verhogen. ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegel verlagen, waardoor dosisaanpassing van het bloedglucoseverlagend middel nodig kan zijn. Glucocorticoïden en sympathicomimetica hebben een hyperglykemische werking.

Metformine: De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose (door accumulatie van metformine) toeneemt: NSAID’s (incl. coxib’s), ACE-remmers, ARB’s en diuretica (m.n. lisdiuretica). Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren. Vermijd de combinatie met alcohol vanwege meer kans op lactaatacidose. Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen leiden en als gevolg meer kans op lactaatacidose; daarom de behandeling met metformine vóór of òp het moment van het onderzoek onderbreken en pas 48 uur na het onderzoek hervatten (mits de nierfunctie stabiel is). Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2); gelijktijdig gebruik van een OCT2-remmer zoals vandetanib kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een stijging van de metforminespiegel.

• blaaskanker (in de anamnese);
• onverklaarde hematurie;
• actueel of doorgemaakt hartfalen (NYHA-klasse I–IV);
• leverinsufficiëntie (bv. ALAT > 2,5× ULN);
• acute alcoholvergiftiging, alcoholisme;
• ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min);
• acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
• aandoeningen die weefselhypoxie (bv. pulmonaal falen, recent myocardinfarct, shock) of gestoorde nierfunctie (uitdroging, ernstige infectie) kunnen veroorzaken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Vanwege de mogelijke risico’s bij langdurig gebruik de wenselijkheid van de behandeling na 3–6 maanden en daarna regelmatig evalueren.

Bij de afweging van het al dan niet instellen van behandeling met pioglitazon rekening houden met risicofactoren voor blaaskanker (leeftijd, roken, blootstelling aan bepaalde chemicaliën of behandelingen). Testen op hematurie als onderdeel van de routinematige diabetische urine-analyse is aangewezen. Bij optreden van bloed in de urine of andere symptomen die kunnen wijzen op een blaasaandoening (bv. pijn bij urineren of urgency-incontinentie) de patiënt direct een arts laten raadplegen, omdat bij gebruik van pioglitazon soms blaaskanker is gemeld.

Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken waardoor uitlokking van hartfalen kan optreden, met name bij combinatie met insuline of NSAID’s. Tijdens behandeling controleren op symptomen van vochtretentie (o.a. gewichtstoename, hartfalen), met name bij gelijktijdige behandeling met insuline, bij toegenomen kans op hartfalen en bij een verminderde cardiale reserve. De behandeling staken indien de hartfunctie verslechtert.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. In geval van dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname) de behandeling met metformine tijdelijk staken. Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID’s. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en aandoeningen waarbij hypoxie kan optreden. Aspecifieke symptomen zoals spierkrampen, spijsverteringsstoornissen en asthenie, alsmede tachypneu en hypothermie kunnen wijzen op lactaatacidose. Bij verdenking op lactaatacidose de toediening van pioglitazon/metformine staken en de patiënt direct laten opnemen in het ziekenhuis.

Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij meer kans op progressie van nierfunctiestoornis en bij ouderen ten minste 2–4× per jaar.

Bij behandeling met pioglitazon is zelden hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd (zeer zelden fataal); voorafgaande aan en tijdens behandeling op basis van een klinische beoordeling regelmatig de leverenzymwaarden controleren. Indien de ALAT-waarden boven 3× ULN blijven of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening de therapie staken. Bij verandering in visuele scherpte de mogelijkheid van macula-oedeem overwegen.

Onderbreek de behandeling met metformine tijdens een operatieve ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie; hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie. Onderbreek de behandeling met metformine op het moment van beeldvormend onderzoek met jodiumhoudende contrastvloeistof en hervat deze pas 48 uur na het onderzoek (mits de nierfunctie stabiel is).

Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen is zorgvuldige evaluatie voorafgaande en tijdens behandeling aangewezen in verband met de aan leeftijd gerelateerde risico’s op vooral blaaskanker, breuken en hartfalen.

Zie voor informatie toxicologie.org/metformine en de monografie orale bloedsuikerverlagende middelen en tevens vergiftigingen.info.

Combinatie van een biguanide en een thiazolidinedion.

Meer informatie:

• pioglitazon#eigenschappen
• metformine#eigenschappen

Kinetische gegevens