simvastatine

Behandeling van:

• Primaire hypercholesterolemie;
• Homozygote familiaire hypercholesterolemie;
• Gemengde dyslipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn.

Preventie bij:

• Atherosclerotisch cardiovasculair lijden;
• Diabetes mellitus, met een normaal of een verhoogd cholesterol, als aanvulling op andere maatregelen.

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers die de AUC met ca. 5× of meer verhogen zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, boceprevir, cobicistat, gemfibrozil, ciclosporine en danazol is gecontra-indiceerd vanwege het risico van rabdomyolyse; indien de behandeling met één van deze middelen noodzakelijk is, de therapie met simvastatine tijdelijk staken (eventueel een ander statine geven). Bij combinatie met lomitapide is een simvastatinedosis > 40 mg per dag gecontra-indiceerd vanwege meer kans op myopathie of rabdomyolyse.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van minder sterke CYP3A4-remmers die de AUC twee- tot vijfmaal vergroten (bv. fluconazol, verapamil, diltiazem). De voordelen van gelijktijdig gebruik met amiodaron, verapamil en diltiazem nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie en rabdomyolyse; de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering) of simvastatine vervangen door een ander statine. Gebruik van grapefruitsap vermijden.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine–blootstelling verhogen.

Door de combinatie met colchicine (vooral bij gestoorde nierfunctie) neemt de kans op myopathie toe.

Bij gebruik van 80 mg simvastatine/dag geen geneesmiddelen combineren die de simvastatinespiegel verhogen.

De voordelen van gelijktijdig gebruik met andere fibraten zorgvuldig afwegen vanwege een toenemende kans op myopathie.

Simvastatine is een substraat van de efflux-transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP); combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir en grazoprevir vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de simvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel kan simvastatine vervangen worden door een andere statine, die geen klinisch relevante interactie met elbasvir en grazoprevir heeft.

Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de simvastatine–behandeling bij voorkeur tijdelijk stopzetten gedurende de behandeling met fusidinezuur; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur simvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur, onder strikt medisch toezicht, toepassen.

Mogelijk is er ook meer kans op myopathie bij combinatie met acipimox.

Simvastatine is een substraat voor OATP1B1; combinatie met remmers van OATP1B1 (zoals ciclosporine) veroorzaken een hogere simvastatinezuurspiegel en meer kans op myopathie.

Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een sterke CYP3A4–inductor) kan de effectiviteit van simvastatine sterk verminderd zijn.

Bij combinatie met een galzuurbindend hars, simvastatine minimaal 2 uur vóór of 4 uur na de inname van het hars innemen.

De werking van vitamine K-antagonisten kan enigszins worden versterkt. Vóór toepassing van simvastatine of bij dosisverandering de INR bepalen en vervolgens in het begin van de behandeling frequent controleren.

• Actieve leverziekte, of onverklaarbare, persisterende verhoging van serumtransaminasen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de voorgeschiedenis, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase(CK)-waarden vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag, pravastatine ≤ 80 mg/dag of rosuvastatine ≤ 40 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij een verminderde functie van OATP-transporteiwitten in de lever (door medicatie of SLCO1B1-polymorfisme), kan de blootstelling aan simvastatinezuur hoger zijn, waardoor de kans op myopathie en rabdomyolyse toeneemt.

Een paar dagen voor een ingrijpende operatie de behandeling tijdelijk stopzetten.

Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.

Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.

Statinen, waaronder simvastatine, kunnen het nuchtere bloedglucosegehalte en het HbA1c-gehalte verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.

Veiligheid en effectiviteit bij kinderen < 10 jaar is nog niet vastgesteld. De lange termijn effecten ( > 48 weken) bij kinderen tussen de 10–18 jaar zijn niet vastgesteld.

Zie voor symptomen en behandeling de stofmonografie via het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Cholesterolsyntheseremmer (statine). Cholesterolverlagend middel, dat pas werkzaam wordt na omzetting in actieve metabolieten. De voornaamste metaboliet is de actieve β-hydroxyverbinding. Dit is een specifieke remmer van hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast het VLDL-cholesterol en de triglyceriden en verhoogt enigszins het HDL-cholesterol in het plasma. Werking: binnen twee weken, max. na 4–6 weken.

Kinetische gegevens