clopidogrel
Samenstelling
Clopidogrel Tabletten (als besilaat, als bisulfaat, als hydrochloride, als waterstofbromide, als waterstofsulfaat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg
Grepid (als besilaat) Glenmark generics Europe limited
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg
Iscover (als waterstofsulfaat) Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb v.o.f.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg
Plavix (als waterstofsulfaat) Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb v.o.f.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij meer dan twee aanvallen van angina pectoris (AP) per week is een onderhoudsbehandeling met een selectieve bètablokker eerste keus. In geval van bijwerkingen of contra-indicaties komen de langwerkende nitraten in aanmerking, of als alternatief een calciumantagonist. Bij onvoldoende effect van monotherapie heeft combinatietherapie van een bètablokker met een nitraat de voorkeur. Bij de combinatie van een bètablokker met een calciumantagonist komen de dihydropyridinen in aanmerking.
Indicaties
- Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen:
- Na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot < 35 dagen);
- Na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot < 6 mnd.);
- Bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening;
- In combinatie met acetylsalicylzuur bij een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van na stentplaatsing middels een percutane coronaire interventie;
- In combinatie met acetylsalicylzuur bij acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie indien geschikt voor trombolytische therapie.
- Profylaxe van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties (incl. CVA) bij volwassenen:
- In combinatie met acetylsalicylzuur bij atriumfibrilleren, bij patiënten die ten minste één risicofactor voor vasculaire aandoeningen hebben en die niet geschikt zijn voor behandeling met vitamine K–antagonisten en die weinig kans op bloedingen hebben.
Dosering
Na een doorgemaakt myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident of bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening:
Volwassenen en ouderen:
75 mg 1×/dag, met of zonder voedsel.
Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie:
Volwassenen en ouderen:
Beginnen met een oplaaddosis van 300 mg, vervolgens 75 mg 1×/dag, in combinatie met max. 100 mg acetylsalicylzuur per dag. De optimale behandelduur is nog niet bekend: het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden, klinische onderzoeken ondersteunen een gebruik tot 12 maanden.
Acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie:
Volwassenen en ouderen:
75 mg 1×/dag met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met acetylsalicylzuur en met of zonder trombolytica. De combinatietherapie zo vroeg mogelijk starten en minimaal 4 weken voortzetten. De combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur bij deze indicatie gedurende een periode langer dan 4 weken is niet onderzocht. Bij ouderen (> 75 j.) clopidogrel starten zonder oplaaddosis.
Atriumfibrilleren:
Volwassenen en ouderen:
75 mg 1×/dag in combinatie met acetylsalicylzuur (75–100 mg/dag).
Pas bij CYP2C19-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Als een dosis is vergeten: bij < 12 uur na het gewone tijdstip de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone tijdstip; bij het verstrijken > 12 uur na het gewone tijdstip de volgende dosis op het gewone tijdstip innemen (dus niet de dosis inhalen of verdubbelen).
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): hematoom, epistaxis, gastro-intestinale bloeding. Diarree, buikpijn, dyspepsie. Kneuzing. Bloeding op plaats van medicijninjecties.
Soms (0,1–1%): verlengde bloedingstijd, trombocytopenie, leukopenie, gedaald aantal neutrofielen, eosinofilie. Intracraniale bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Maag- en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, obstipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Hematurie.
Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.
Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Serumziekte, anafylactoïde reacties. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornissen. Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie. Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie. Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis. Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acute gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), DRESS (’drug rash with eosinophilic and systemic symptoms’), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve uitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed. Koorts.
Verder zijn gemeld: Kounis-syndroom (door een overgevoeligheidsreactie), kruisovergevoeligheid met andere thiënopyridinen zoals prasugrel.
Interacties
Clopidogrel versterkt de werking van acetylsalicylzuur (ASA) op de collageen-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie. Voorzichtig toepassen vanwege meer kans op bloedingen bij gelijktijdige toediening met ASA, heparine, GP IIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica, SSRI’s of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen zoals pentoxifylline. Voorzichtig bij combinatie met NSAID’s (incl. COX-2-remmers) vanwege meer kans op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie met naproxen. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen.
Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere (es)omeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol en carbamazepine. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waarbij de afname van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig.
Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren (clopidogrel en metabolieten).
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde leverfunctie;
- pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
Waarschuwingen
Bij opvallend weinig werkzaamheid kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme.
Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij een acuut ischemisch cerebrovasculair accident (< 7 dagen tevoren).
Voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische toestanden. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatief ingrijpen, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste bloedplaatjesaggregatieremmende werking de behandeling met clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken.
Bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, ook wegens de kans op andere hematologische bijwerkingen.
Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel staken. De verdere controle en behandeling dient in dit geval door een gespecialiseerde arts plaats te vinden.
De patiënt informeren over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts worden gemeld.
De patiënt dient de (tand)arts in te lichten over het gebruik van clopidogrel, voordat een operatieve ingreep wordt gepland of een ander geneesmiddel wordt genomen. Bij simpele invasieve tandheelkundige ingrepen (extractie van 1–3 tanden of kiezen, operatieve verstandskiesverwijdering, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandeling, abcesincisie, plaatsen van maximaal 3 implantaten) is staken van clopidogrel niet nodig (ACTA-richtlijn 2013).
Er is een afname vastgesteld aan ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) indien de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd (binnen 5 dagen voor de ingreep) versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór een coronaire bypass-operatie (6,3 vs. 9,6%).
Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts) vanwege melding na soms kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.
Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).
Voorzichtig bij gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese, wegens beperkte ervaring.
Clopidogrel niet toepassen bij kinderen vanwege onvoldoende werkzaamheid.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bloedplaatjesaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een actieve metaboliet, een thiolderivaat. De thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en is niet in plasma aangetoond. Remt de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere plaatjesagonisten. De binding van ADP aan de bloedplaatjesreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GP IIb/IIIa-complex. De snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee bloedplaatjes worden vernieuwd (7–10 dagen).
Kinetische gegevens
| Overig | Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden om de actieve thiolmetaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie (irreversibel) remt. CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxoclopidogrel. |
| Resorptie | snel en voor ten minste 50% na herhaalde orale doses. |
| T max | oraal 30–60 min. |
| Eiwitbinding | 98%. |
| Metabolisering | in hoge mate in de lever tot o.a. een actieve thiolmetaboliet via meerdere CYP450-enzymsystemen, voornamelijk CYP2C19 (maar ook o.a. CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4). Het is gebleken dat verschillen in CYP2C19-genotype kunnen leiden tot een klinisch belangrijk verschil in farmacokinetiek en in effectiviteit. Daarnaast via esterasen en hydrolyse tot inactieve metaboliet (85% van de circulerende metabolieten). |
| Eliminatie | 50% met de urine, 46% met de feces, vnl. als metabolieten in een interval van 120 uur na inname. |
| T 1/2el | ca. 6 uur (clopidogrel). |
Geneesmiddelgroep
clopidogrel hoort bij de groep P2Y12-remmers.