dimethylfumaraat (bij multipele sclerose)

• Volwassenen met ’relapsing remitting’ multipele sclerose (RRMS).

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt.

Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.

Gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie).

Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% alcoholvolume) verhoogt het oplossen van dimethylfumaraat en verhoogt daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen.

Behandeling beginnen en laten controleren door een arts met ervaring in behandeling van multipele sclerose.

Dimethylfumaraat kan het lymfocytenaantal verminderen en is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten; daarom is bij het behandelen van deze patiënten voorzichtigheid geboden. Vooraf aan de behandeling een recent compleet bloedbeeld (CBC), inclusief lymfocyten bepalen. Tijdens de behandeling elke 3 maanden het CBC bepalen en ook als klinisch is geïndiceerd. Indien lymfopenie optreedt, de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van neurologische disfunctie; bij een vermoeden van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) de behandeling onmiddellijk staken. Bij een lymfocytenaantal < 0,5 × 10⁹/l dat meer dan 6 maanden aanhoudt, overwegen de behandeling te staken en daarna de lymfocytenwaarden vervolgen tot ze hersteld zijn naar een normale waarde. Na herstel en in afwezigheid van andere behandelopties herstarten afwegen op grond van een klinische beoordeling. Bij een lymfocytenaantal van minstens 0,5 × 10⁹/l en < 0,8 × 10⁹/l gedurende meer dan 6 maanden de voordelen en risico’s afwegen.

Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. MRI-scans tijdens behandeling overwegen bij vermoeden van meer kans op PML.

Bij een klinisch vermoeden van PML direct MRI verrichten. Bij de eerste symptomen van PML de behandeling staken. Symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps.

De bijdrage van voorafgaande immunosuppressieve therapie aan de ontwikkeling van PML is niet bekend. Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.

Vooraf aan de behandeling, na 3 en 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6–12 maanden en als klinisch geïndiceerd de nierfunctie (bv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) controleren.

Vooraf aan en tijdens de behandeling, en als klinisch is geïndiceerd de leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine controleren.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.

Alertheid op ernstige plotselinge roodheid (gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of jeuk) is geboden vanwege de mogelijkheid van een overgevoeligheids- of anafylactoïde reactie.

Behandeling uitstellen bij ernstige infectie. Patiënten instrueren om symptomen van infecties te melden aan een arts. Bij een ernstige infectie onderbreking van de behandeling overwegen en de voordelen en risico’s opnieuw afwegen voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van 55 jaar of ouder was er beperkte blootstelling. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, www.vergiftigingen.info.

Het mechanisme waarmee het therapeutische effect van dimethylfumaraat bij MS bereikt wordt, is niet volledig bekend; activatie van de transcriptiefactor ’nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2’ (Nrf2) door dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat lijkt een rol te spelen, evenals opwaartse regulering van Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen. Daarnaast hebben dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat ook anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. In preklinische modellen verminderen dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. In klinische studies met psoriasispatiënten had dimethylfumaraat invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgde voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-studies daalden bij behandeling met Tecfidera de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld circa 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten vervolgens een stabiel niveau.

Kinetische gegevens