itraconazol

Oraal:

• Vulvovaginale en orale candidiasis;
• Dermatomycosen en onychomycosen veroorzaakt door dermatofyten en gisten;
• Pityriasis versicolor;
• Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immunocompetente patiënten) en histoplasmose;
• Systemische aspergillose indien een standaardtherapie met amfotericine B onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen;
• De drank is bedoeld voor gebruik bij orale en/of oesofageale candidiasis bij HIV-positieve of andere immunodeficiënte patiënten; als profylaxe voor systemische schimmelinfecties (waarvan verwacht wordt dat ze gevoelig zijn) bij patiënten met maligne hematologische aandoeningen of na beenmergtransplantatie én waarbij een neutropenie wordt verwacht (< 500 cellen/microliter), wanneer de standaardtherapie niet geschikt is.

Parenteraal:

• Behandeling van systemische mycosen: paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immunocompetente patiënten) en histoplasmose;
• Aspergillose indien een standaardtherapie met amfotericine B onvoldoende heeft geholpen of niet wordt verdragen.

Itraconazol is een sterke remmer van CYP3A. Gelijktijdig gebruik van itraconazol is daarom gecontra-indiceerd met de volgende geneesmiddelen: door CYP3A gemetaboliseerde substraten die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen (mizolastine, pimozide, sertindol of kinidine); oraal toegediend midazolam (de sederende werking ervan kan worden versterkt); CYP3A4-gemetaboliseerde statinen zoals simvastatine en atorvastatine (kans op sterk verhoogde plasmaspiegels ervan, waardoor toxiciteit, incl. rabdomyolyse, kan optreden); ergot-alkaloïden (ergotamine) en eletriptan.

Wees in verband met de toename van de kans op hartfalen voorzichtig met de combinatie met calciumantagonisten; de interactie kan via twee wegen optreden, namelijk via remming CYP3A4 door itraconazol en door het additief negatieve inotrope effect van itraconazol en calciumantagonisten.

Verder kan itraconazol de plasmaspiegels van de volgende geneesmiddelen verhogen (controleer op bijwerkingen en verlaag zonodig de dosering van deze geneesmiddelen): orale anticoagulantia (vitamine K antagonisten), HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, indinavir, saquinavir), sommige oncolytica (zoals vinca-alkaloïden, busulfan, docetaxel), sommige immunosuppressiva (ciclosporine, sirolimus, everolimus, tacrolimus), sommige glucocorticosteroïden (zoals budesonide, dexamethason, fluticason (ook inhalatie) en methylprednisolon) en digoxine. Wees in dit kader verder voorzichtig met de combinatie met fentanyl, alfentanil, disopyramide, rifabutine, parenteraal midazolam, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, ebastine, repaglinide en loperamide.

Itraconazol wordt zelf (ook) in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4; combinatie met sterke CYP3A4-induceerders (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) verlagen in belangrijke mate de plasmaspiegel van itraconazol en van de actieve metaboliet hydroxy-itraconazol; in verband met de kans op falen van de behandeling van de schimmelinfecties itraconazol niet combineren met deze middelen en itraconazol pas starten na twee weken ná beëindiging van de CYP3A4-induceerder.

Sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, indinavir, ritonavir, saquinavir, ketoconazol) kunnen de plasmaspiegel van itraconazol verhogen.

Wees in verband met de kans op ernstige levertoxiciteit voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.

Middelen die de pH van de maag verhogen (bv. antacida), minstens twee uur na de inname van itraconazol capsules innemen, omdat de biologische beschikbaarheid van itraconazol uit de capsules beïnvloed wordt door de pH van de maag, dit geldt niet voor de itraconazol drank. Bij gebruik van H₂-receptorantagonisten of protonpompremmers de capsules innemen met een koolzuurhoudende frisdrank met een lage pH.

• Tekenen van ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (aanwezig of in de voorgeschiedenis), tenzij sprake is van een levensbedreigende infectie;
• Pre-existente leverziekten of levertoxiciteit na gebruik van andere geneesmiddelen, tenzij de voordelen opwegen tegen het risico van ernstige levertoxiciteit;
• Overgevoeligheid voor azoolverbindingen;
• Bij intraveneuze toediening tevens: nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege de hulpstof hydroxypropyl-β-cyclodextrine.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Een behandeling met itraconazol niet starten bij verhoogde leverenzymwaarden, een bestaande leveraandoening óf een door geneesmiddelgebruik veroorzaakte leveraandoening in het verleden, tenzij de verwachte voordelen opwegen tegen de risico’s. Tijdens de behandeling regelmatig de leverenzymwaarden controleren en de patiënt vragen zich direct te melden indien symptomen van hepatitis ontstaan (zoals anorexia, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn en donkere urine). Bij optreden van de symptomen onmiddellijk de behandeling staken en de leverfuncties controleren. Levertoxiciteit kan al optreden in de eerste week of de eerste maand van de behandeling.

Bij gebruik van de i.v. toediening bij milde tot matig ernstig verminderde nierfunctie serumcreatininespiegels nauwkeurig monitoren; overweeg bij vermoeden van niertoxiciteit over te stappen op de orale toediening.

De behandeling staken bij optreden van eerste tekenen van neuropathie.

Gehoorverlies verdwijnt meestal na stoppen van de behandeling, maar kan bij sommige patiënten aanhouden.

Wees voorzichtig bij hartfalen in de voorgeschiedenis vanwege het negatief inotrope effect van itraconazol (vooral bij de hogere dosering van 400 mg/dag); Risicofactoren voor optreden van hartfalen zijn bestaande ischemische hartziekte, hartklepaandoeningen, belangrijke longziekten zoals COPD en oedemateuze aandoeningen zoals kan voorkomen bij nierfalen.

Bij profylaxe bij neutropenische patiënten is diarree de meest voorkomende bijwerking. Dit kan leiden tot verminderde absorptie van itraconazol en wijziging van de microbiologische flora in de darm in het voordeel van schimmelkolonisatie; overweeg het staken van de behandeling. Langdurig gebruik (> 6 mnd. of cumulatief > 6 mnd.) en i.v. gebruik wordt afgeraden, tenzij er therapeutisch geen alternatief voorhanden is.

Over de werkzaamheid bij paracoccidioïdomycose bij AIDS-patiënten zijn geen gegevens beschikbaar. Over het gebruik bij ouderen zijn weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik van i.v. itraconazol en weinig gegevens over oraal itraconazol bij verminderde leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik van i.v. itraconazol bij kinderen; er zijn weinig gegevens over het orale gebruik.

Triazoolderivaat. Remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Doorgaans gevoelig zijn: Aspergillus spp. (uitgezonderd sommige stammen van A. fumigatus), Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Geotrichum spp., Histoplasma spp., Malassezia spp. (voorheen Pityrosporum), Microsporum spp., Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pseudo-Allescheria boydii, Sporothrix schenckii, Trichophyton spp. en Trichosporon spp.

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: sommige stammen van Aspergillus fumigatus en voorts Candida glabrata, Candida krusei en Candida tropicalis.

Ongevoelig zijn: Absidia spp., Fusarium spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium proliferans en Scopulariopsis spp.

Bij schimmelinfecties van de huid worden optimale klinische en mycologische resultaten bereikt na 2–4 weken en bij schimmelinfecties van de nagels na 6–9 maanden.

Kinetische gegevens