azathioprine
Samenstelling
Azafalk Dr. Falk Pharma Benelux bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg, 75 mg, 100 mg
Azathioprine Injecties/Tabletten Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, meestal omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg
Azathioprine Injecties/Tabletten (als Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
Imuran Aspen Pharma Trading Limited
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg
Imuran (als Na-zout) Aspen Pharma Trading Limited
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Azathioprine dient alleen te worden voorgeschreven door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op immunosuppressief gebied.
Indicaties
Als monotherapie òf in combinatie met corticosteroïden:
- Ernstige of matig ernstige inflammatoire darmziekten (M. Crohn, colitis ulcerosa), als corticosteroïden geïndiceerd zijn, of indien corticosteroïden niet worden verdragen of als andere standaard eerstelijnsbehandeling onvoldoende verbetering geeft;
- Pemphigus vulgaris;
- Chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura (ITP);
- Systemische lupus erythematodes (SLE);
- Ernstige reumatoïde artritis;
- Polyarteriitis nodosa, dermatomyositis, polymyositis;
- Hemolytische anemie op auto-immuunbasis;
- Chronische actieve hepatitis op auto-immuunbasis.
- Offlabel: bij therapieresistent contacteczeem.
In combinatie met corticosteroïden en/of andere immunosuppressiva:
- Profylaxe van orgaanafstoting na orgaantransplantatie.
Weeg de risico’s waarmee een therapie gepaard gaat, af tegen de ernst van de aandoening en het te verwachten klinische resultaat.
Dosering
De injectie alléén gebruiken wanneer de orale toediening niet mogelijk is. Op orale toediening overschakelen, zodra dit weer mogelijk is.
In principe de dosering over de dag verdelen.
Staak de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle.
Transplantatie:
Volwassenen en kinderen:
Oraal of i.v.: startdosis aanvankelijk tot 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in één of meer doses.
Onderhoudsdosering: 1–4 mg/kg per dag; dosis aanpassen aan de klinische behoefte en de hematologische tolerantie.
Het staken van een effectieve dosis kan in sommige gevallen (bv. SLE met nefritis) een ernstig recidief ten gevolge hebben en een aanwezig orgaantransplantaat kan binnen enkele weken worden afgestoten.
Andere indicaties:
Volwassenen en kinderen:
Begindosering: meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa.
Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot het laagst mogelijke niveau, meestal 1–3 mg/kg per dag; na optreden van hematologische of andere complicaties dosis verlagen. Bij actieve hepatitis op auto-immuunbasis is de gebruikelijke dosering 1–1,5 mg/kg/dag. Behandelduur: indien binnen drie tot zes maanden geen verbetering optreedt overwegen de toediening te staken; bij M. Crohn of colitis ulcerosa echter een behandelduur van minstens 12 maanden overwegen omdat een klinisch effect doorgaans pas later optreedt.
Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan ná een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt. Het is raadzaam staken van de therapie altijd geleidelijk én onder strikte controle te laten geschieden.
Bij comorbiditeit en bepaalde leeftijdscategorieën: in combinatie met allopurinol de dosis azathioprine tot 25% van de oorspronkelijke dosis verlagen. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij lichte tot matige lever- of nierfunctiestoornissen de laagste dosering in het normale doseringsbereik kiezen. Bij patiënten met TPMT-deficiëntie kan dosisverlaging nodig zijn. Bij kinderen met overgewicht kunnen doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig zijn.
Pas bij TPMT-deficiëntie de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
De tabletten heel innemen, niet stukbijten, met ten minste een glas water (200 ml), bij voorkeur ten minste één uur vóór óf drie uur ná een maaltijd/inname van melk. Bescherm ogen, huid en slijmvliezen tegen contact met de injectievloeistof of verdunning ervan.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.
Zeer vaak (> 10%): dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie. Virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva).
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat i.v.m. verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft).
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis, pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Anemie. Virale, bacteriële en schimmelinfecties bij andere dan transplantatiepatiënten (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster.
Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erythroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.
Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis, pancreatitis en cholestase. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.
Interacties
Bij toediening van vaccins met levende verzwakte micro-organismen is er kans op een ernstig (fataal) verlopende algemene infectie; de combinatie is gecontra-indiceerd. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.
Beenmergtoxiciteit: de werking en toxische effecten van azathioprine worden, door een verminderde afbraak van 6-mercaptopurine versterkt door (remming van xanthine oxidase door) allopurinol. Ernstige beenmergdepressie en pancytopenie kunnen hiervan het gevolg zijn; in combinatie met allopurinol de dosering van azathioprine verlagen (zie onder Doseringen). De kans op beenmergsuppressie neemt ook toe bij de combinatie met aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine), vooral bij een deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT); de aminosalicylzuurderivaten remmen TPMT, waardoor mercaptopurine onvolledig wordt gemetaboliseerd; overweeg een lagere dosering van azathioprine. Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, cimetidine, indometacine of trimethoprim/sulfamethoxazol, geeft eveneens meer kans op beenmergsuppressie. Niet combineren met ribavirine, de werkzaamheid van azathioprine kan afnemen en de toxische grens kan eerder bereikt worden door cumulatie van een voor het beenmerg toxische metaboliet (6-MTIMP) door remming van IMPDH. Indien de combinatie niet te vermijden is de eerste maand wekelijks, daarna gedurende twee maanden twee wekelijks en daarna maandelijks complete bloedtellingen verrichten.
Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. De dosering van azathioprine verlagen in combinatie met hoge doses methotrexaat.
Azathioprine kan het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia zoals curare, d-tubocurarine en pancuronium antagoneren, terwijl het de neuromusculaire blokkade door succinylcholine kan potentiëren.
Bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend volgen.
Zwangerschap
Azathioprine en zijn metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren schadelijk gebleken (skeletafwijkingen en sterfte van embryo’s).
Farmacologisch effect: Intra-uteriene groeivertraging, immunosuppressie, leukopenie en trombocytopenie, en spontane abortus (ook na gebruik door de vader) zijn gemeld, met name in combinatie met corticosteroïden. Maternale leukopenie in het 3e trimester wordt gezien als risicofactor voor neonatale leukopenie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Indien na een zorgvuldige afweging azathioprine toch wordt toegediend tijdens de zwangerschap een zorgvuldige hematologische controle uitvoeren en zonodig de dosering verlagen.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en nog ten minste 3 maanden erna.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden (6-MP). Voorheen werd gebruik afgeraden vanwege de carcinogene eigenschappen en (langetermijn)effecten op immuunsysteem en bloedbeeld. Er zijn tot nu toe echter geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.
Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Wacht eventueel met het geven van borstvoeding tot 4–6 uur na inname van azathioprine. Overweeg bij volledige borstvoeding bloedbeeld en leverfunctie van de zuigeling te controleren.
Contra-indicaties
- ernstige infectie;
- ernstig verstoorde leverfunctie;
- ernstig verstoorde beenmergfunctie;
- pancreatitis;
- overgevoeligheid voor mercaptopurine.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen
Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.
Gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine ten minste eenmaal per week een complete bloedbeeldtelling, inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.
De leverfunctie regelmatig controleren; de dosering verlagen bij optreden van hematologische of levertoxiciteit. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.
Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, zoals gemeld bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen.
Azathioprine is mutageen en mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van non-Hodgkinlymfomen of andere maligniteiten zoals huidtumoren, sarcomen of cervixcarcinoom stadium 0. Er lijkt een verband te bestaan tussen intensiteit en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gehele of gedeeltelijke regressie van non-Hodgkinlymfomen of Kaposi-sarcoom.
Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.
Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.
Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.
Ernstige secundaire infecties, dikwijls met ongewone micro-organismen, vormen een gevaar van een immunosuppressieve therapie en worden vooral gezien na een niertransplantaat. Zij worden beschouwd als een belangrijke oorzaak van overlijden bij deze patiënten. Een infectie met Varicella zoster kan ernstig verlopen, vooral bij patiënten die nog niet eerder een infectie met dit virus hebben gehad.
Bij verwerking de juiste voorzorgsmaatregelen treffen, dit geldt vooral voor zwangere verpleegkundigen.
Bij extravasatie bij gebruik van de i.v.-vloeistof de toediening onmiddellijk staken en adequate lokale therapie toepassen.
Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (PAN).
Overdosering
Symptomen
Met name bij chronische overdosering: beenmergdepressie; deze bereikt zijn maximum na 9–14 dagen. Verbetering kan optreden na dag 12.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Geactiveerde kool indien dit binnen 60 minuten kan worden toegepast bij orale overdosering. In ernstige gevallen hemodialyse overwegen.
Voor meer informatie over een vergiftiging met azathioprine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist, voornamelijk toegepast als immunosuppressivum, het heeft echter tevens effect op de tumorgroei. Imidazoolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). De activiteit wordt toegeschreven aan de metaboliet 6-MP. Het heeft mogelijk de volgende werkingsmechanismen: als purine-antagonist, blokkade van -SH groepen door alkylering, remming van de vermeerdering en proliferatie van B- en T-lymfocyten en beschadiging van DNA door het opnemen van thiopurinen. Werking: na enkele weken tot maanden.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vindt plaats over het gehele maag-darmkanaal, maar is onvolledig en variabel (azathioprine, 6-MP). Bij inname met melk is de metaboliet 6-MP niet stabiel door snelle afbraak in de lever door xanthine oxidase (30% afbraak in 30 min.). |
| F | mediaan 47% (bereik 27–80%) (6-MP) en relatief ca. 26% lager na toediening met voedsel (of melk). |
| T max | oraal: 1–2 uur. |
| Overig | snelle verdeling in de weefsels (6-MP). De concentratie 6-MP in de liquor is laag. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | wordt snel omgezet in o.a. 6-MP, dat vervolgens via twee belangrijke competitieve metabole routes door allerlei enzymen wordt omgezet in actieve (o.a. 6-thio-inosinezuur) en inactieve metabolieten. Een aantal belangrijke enzymen zijn TPMT in erytrocyten en hematopoëtische weefsels, IMPDH (o.a. in lymfocyten) en xanthine oxidase in de lever. Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT-activiteit bestaat. Zie ook de rubriek Interacties. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, vnl. als inactief thio-urinezuur, deels met de feces. Azathioprine is gedeeltelijk verwijderbaar door hemodialyse (ca. 45% in een 8 uur durende dialyse), ook 6-MP is dialyseerbaar. |
| T 1/2 | 3–5 uur (azathioprine). |
| T 1/2el | 47 min. (volwassenen), 21 min. (pediatrische patiënten) (6-MP). |
Geneesmiddelgroep
azathioprine hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.