eliglustat
Samenstelling
Cerdelga (als tartraat) Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 84 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De effectiviteit van eliglustat is vergelijkbaar met die van de enzymvervangende therapieën; imiglucerase en velaglucerase α. Het advies is om eliglustat voor te schrijven bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een behandelingsprotocol, gezien de moeilijke indicatiestelling en het feit dat, weliswaar een minderheid van de patiënten, met eliglustat niet het gewenste effect behaalt. In dat geval wordt aanbevolen de patiënt te laten overstappen op een van de enzymvervangende therapieën. Het eerste voorschrift dient van een gespecialiseerde arts verbonden aan het expertisecentrum te zijn.
Aan de vergoeding van eliglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Langdurige therapie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die poor metabolizer, intermediate metabolizer of extensive metabolizer zijn van CYP2D6.
Dosering
Bepaal voor aanvang van de behandeling bij de patiënt zo mogelijk het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij ultrarapid metabolizers mag eliglustat niet worden gebruikt.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 intermediate en extensive metabolizers:
Volwassenen:
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine) bij intermediate en extensive metabolizers: reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matig-sterke of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 poor metabolizers:
Volwassenen:
84 mg 1×/dag. Let wel; het hierbij toevoegen van een sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
De individuele respons op alle relevante klinische verschijnselen nauwkeurig volgen. Indien het miltvolume na 9 maanden behandeling minder dan 20% afneemt, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij lever- of nierfunctiestoornissen: toepassing hierbij is niet onderzocht, er is geen dosisaanbeveling beschikbaar.
Als een dosis wordt gemist, deze niet meer innemen en doorgaan met de dosis op het volgende geplande tijdstip; de volgende dosis mag dus niet worden verdubbeld.
De capsules geheel innemen met wat water, met of zonder voedsel. Vermijd echter vanwege een mogelijke interactie het eten of drinken van grapefruit(sap)/pompelmoes(sap).
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, vermoeidheid. Misselijkheid, braken, diarree, flatulentie. Artralgie.
Verder is gemeld: (vasovagaal) syncope, bij patiënten met predisponerende factoren.
Interacties
Het gebruik van een sterke of matig-sterke CYP2D6 remmer (o.a. een aantal SSRI’s; meer voorbeelden verderop) samen met een sterke of matig-sterke CYP3A-remmer (o.a. HIV-proteaseremmers; meer voorbeelden verderop) is gecontra-indiceerd voor patiënten die CYP2D6 intermediate óf extensive metabolizers zijn. Voor CYP2D6 poor metabolizers is het gebruik van een sterke CYP3A-remmer (bv. claritromycine, itraconazol, proteaseremmers als indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir; cobicistat, posaconazol, voriconazol, boceprevir) gecontra-indiceerd. Onder deze omstandigheden worden de beide metabole routes voor het metabolisme van eliglustat afgeremd met aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties tot gevolg.
Overweeg bij intermediate en extensive metabolizers die alléén een sterke CYP2D6-remmer (bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) gebruiken het verlagen van de dosering, zie rubriek Dosering. Wees bij deze patiënten ook voorzichtig met het toepassen van een matig-sterke CYP2D6-remmer (bv. cinacalcet, duloxetine, moclobemide, mirabegron, terbinafine). Bij CYP2D6 poor metabolizers leidt het gebruik van een matig-sterke CYP3A-remmer (bv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruitsap) tot een ca. driemaal verhoogde blootstelling aan eliglustat; dergelijk gelijktijdig gebruik wordt hierom niet aangeraden. Wees voorts voorzichtig met het gebruik van (meerdere) zwakke CYP3A-remmers bij CYP2D6 poor metabolizers. Voorbeelden hiervan zijn: amlodipine, fluvoxamine, isoniazide, ranitidine.
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inductoren (bv. barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) vermindert de blootstelling aan eliglustat aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid afneemt; deze gelijktijdige toediening wordt daarom, ongeacht het type metabolizer, niet aangeraden.
Eliglustat zal naar verwachting lichte stijgingen in de ECG-intervallen veroorzaken. Vermijd om deze reden het gelijktijdig gebruik met anti-aritmica van klasse 1A (bv. disopyramide, kinidine) en klasse III (bv. amiodaron en ook sotalol dat klasse III eigenschappen heeft).
Eliglustat is in vitro zelf een remmer van CYP2D6 en van het transporteiwit Pgp; mogelijk kan de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2D6 of Pgp worden verhoogd. Het kan nodig zijn de doses voor stoffen die substraat zijn voor Pgp (bv. digoxine (blootstelling ca. 1,5× verhoogd), colchicine, dabigatran, fenytoïne, pravastatine) te verlagen. De blootstelling aan metoprolol, als voorbeeld van een CYP2D6-substraat, is ca. 2× verhoogd, mogelijk is het nodig de dosering van andere CYP2D6-substraten (met name die met een geringe(re) therapeutische breedte) te verlagen. CYP2D6-substraten, waarbij mogelijk een dosisaanpassing nodig is, omvatten onder andere enkele antidepressiva (TCA’s), fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), dextromethorfan en atomoxetine.
Zwangerschap
Passeert de placenta: Onbekend. Ja, bij dieren, in zeer geringe mate.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren werd een verhoogde incidentie van gedilateerde hersenventrikels, abnormaal aantal ribben of wervels en verstoorde ossificatie waargenomen, alleen bij doses toxisch voor het moederdier. Bij therapeutisch relevante blootstelling geen aantasting van de embryofoetale ontwikkeling.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Bij dieren in geringe mate. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Bepaal bij de patiënt zo mogelijk voor aanvang van de behandeling het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij ultrarapid metabolizers mag eliglustat niet worden gebruikt.
Het gebruik bij patiënten met bestaande hartaandoeningen is niet onderzocht in de klinische onderzoeken. Vermijd het gebruik bij patiënten met een hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bij bradycardie, hartblok, ventriculaire aritmieën, lang QT-syndroom) en in combinatie met bepaalde anti-aritmica, omdat eliglustat lichte stijgingen in de ECG-intervallen kan veroorzaken (zie ook rubriek Interacties).
Indien bij stabiele ziekte wordt overgegaan van enzymvervangende therapie naar eliglustat, de ziekteprogressie controleren op alle ziektekenmerken die er zijn, om de stabiliteit van de ziekte te evalueren (bv. na 6 mnd, gevolgd door regelmatige controle). Herstart enzymvervangende therapie of overweeg een alternatieve therapie indien een suboptimale respons (bv. < 20% afname van miltvolume na 9 mnd.) optreedt.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar).
Overdosering
Symptomen
hypotensie, bradycardie, verstoord evenwicht, misselijkheid en braken (n=1; 21× de voorgeschreven dosis).
Voor meer informatie over een vergiftiging met eliglustat, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Krachtige en specifieke remmer van glucosylceramidesynthase (= glucosyltransferase) en remt hiermee de vorming van glucosylceramide. Bij de lysosomale stapelingsziekte de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) is er een defect in het enzym glucocerebrosidase wat leidt tot stapeling van glucocerebrosiden, een product van de vetstofwisseling. De klinische verschijnselen worden vooral veroorzaakt door ophoping van glucosylceramide (ook wel glucocerebroside of GL-1). Deze therapie wordt ook wel substraatreductietherapie (SRT) genoemd. Met behulp van SRT wordt de synthesesnelheid van GL-1 verlaagd, zodat deze in overeenstemming is met de verstoorde katabolismesnelheid bij patiënten met GD1. Eliglustat verkleint de omvang van lever en milt, verbetert of normaliseert de anemie en trombocytopenie en heeft een positief effect op de botziekte.
Kinetische gegevens
| F | < 5% door groot first-pass-effect. |
| T max | ca. 1,5–3 uur. |
| V d | ca. 11,7 l/kg. |
| Overig | hoge mate van distributie naar weefsels incl. beenmerg, passeert de bloed-hersenbarrière echter niet. |
| Metabolisering | in hoge mate, hoofdzakelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. |
| Eliminatie | met de feces (ca. 51%), met de urine (ca. 42%), voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 4–7 uur in CYP2D6 intermediate en extensive metabolizers, ca. 9 uur in poor metabolizers. |
Geneesmiddelgroep
eliglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.