clozapine
Samenstelling
Clozapine Tabletten Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg, 200 mg
Leponex BGP Products bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 25 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Psychosen: Bij de behandeling van acute psychosen heeft haloperidol in een lage dosering (4–10 mg/dag) op basis van effectiviteit en ervaring de voorkeur. Bij chronische beelden wordt op individuele gronden gekozen voor een klassiek antipsychoticum zoals haloperidol of een atypisch antipsychoticum. Wanneer bij schizofrenie sprake is van therapieresistentie voor zowel klassieke als atypische antipsychotica of van hinderlijke extrapiramidale bijwerkingen kan clozapine een alternatief zijn. Bij gebruik van clozapine dient rekening te worden gehouden met het ontstaan van ernstige bijwerkingen als agranulocytose (gedurende 18 weken wekelijks bloedbeeldcontrole!).
Indicaties
- Therapieresistente schizofrenie, die niet of onvoldoende heeft gereageerd op ten minste twee andere antipsychotica (waaronder één atypisch middel) of waarbij andere antipsychotica (waaronder één atypisch middel) onbehandelbare neurologische bijwerkingen gaven.
- Psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.
Dosering
Controleer vóór start van de behandeling het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC). Behandeling mag alleen worden begonnen bij een WBC ≥ 3,5×109/l of een ANC van ≥ 2,0×109/l. zie voor meer details over controles en maatregelen bij afwijkingen onder Waarschuwingen/Voorzorgen.
De tablet van 25 mg heeft een breukgleuf, zodat kan worden gedoseerd per 12,5 mg.
Therapieresistente schizofrenie:
Volwassenen (uitgezonderd ouderen) en kinderen > 16 jaar:
Bouw vóór de start met clozapine eerst eventuele andere antipsychotica af. Voorzichtig insluipend doseren met verdeelde doses over de dag om de kans op hypotensie, toevallen en slaperigheid te verkleinen: begindosering: eerste dag 12,5 mg 1-2×/dag; tweede dag 25 mg 1-2×/dag; bij goed verdragen daarna binnen 2–3 weken geleidelijk met 25–50 mg/dag verhogen tot max. 300 mg/dag; daarna zonodig verder verhogen met stappen van 50–100 mg 1 of eventueel 2×/week, tot max. 900 mg/dag. Onderhoudsdosering: meestal 200–450 mg/dag verdeeld over meerdere doses, geef bij ongelijke doses het grootste deel ’s avonds voor het slapen gaan. Een dagdosering tot 200 mg kan ’s avonds als eenmalige dosis worden toegediend. Houd bij doseringen hoger dan 450 mg/dag rekening met meer bijwerkingen. Na het bereiken van een maximaal effect kan veelal langzaam de dosis worden verlaagd. Behandeling ten minste 6 maanden voortzetten. Bij beëindigen van de therapie de dosering in 1–2 weken geleidelijk afbouwen. Bij herstarten van de behandeling na een onderbreking van meer dan 2 dagen opnieuw beginnen met 12,5 mg 1-2×/dag; hierna is snellere titratie mogelijk.
Ouderen (≥ 60 jaar):
Begindosering: eerste dag 1× 12,5 mg, daarna geleidelijk verhogen in stappen van maximaal 25 mg.
Psychotische aandoeningen bij de ziekte van Parkinson:
Volwassenen:
Begindosering: max. 12,5 mg 1×/dag ’s avonds, deze in stappen van 12,5 mg 1–2×/week verhogen tot de gemiddelde onderhoudsdosering van 25–37,5 mg/dag; maximaal 50 mg 1×/dag aan het einde van de tweede week. Daarna in uitzonderlijke gevallen verhogen met stappen van 12,5 mg/week tot max. 100 mg/dag. Dosisverhogingen beperken of uitstellen als orthostatische hypotensie, excessieve sedering of verwardheid optreedt. Tevens de bloeddruk controleren tijdens de eerste weken van de behandeling. Bij een complete remissie van de psychotische symptomen gedurende ten minste 2 weken is op geleide van de motorische status eventuele verhoging van de parkinsonmedicatie mogelijk. Bij beëindigen van de therapie de dosering in 1–2 weken afbouwen in stappen van 12,5 mg.
Bijwerkingen
Kans op (fatale) granulocytopenie (3%) en agranulocytose (0,7%), voornamelijk in de eerste 18 behandelweken (incidentie 32:100.000 persoonsweken).
Kans op (fatale) myocarditis en cardiomyopathie bij aanhoudende tachycardie in rust of bij symptomen van hartfalen, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.
Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, obstipatie, hypersalivatie en tachycardie.
Vaak (1-10%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie, leukocytose, droge mond, orthostatische hypotensie, urine-incontinentie en/of –retentie, hypertensie, syncope, maag-darmklachten, anorexie, gewichtstoename, dysartrie, stijging van leverenzymwaarden, verandering van ECG, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale symptomen, convulsies, vermoeidheid, koorts, stoornis in zweet- en temperatuurregulatie.
Soms (0,1-1%): granulocytopenie, granulocytose,neuroleptisch maligne syndroom, stotteren.
Zelden (0,01-0,1%): anemie, gestoorde glucosetolerantie en diabetes mellitus, rusteloosheid, agitatie, verwardheid, delirium, circulatoire collaps, pericarditis, aritmie, myocarditis (met name in de eerste twee maanden van behandeling, waarvan enkele gevallen met fatale afloop), trombo-embolie, aspiratie van ingenomen voedsel, mogelijk fatale pneumonie en onderste luchtweginfectie, dysfagie, hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis, verhoogd CPK.
Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, trombocytemie, ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, tardieve dyskinesie, obsessieve compulsieve symptomen, cardiomyopathie, hartstilstand, ademhalingsdepressie of -stilstand, vergroting van parotis, darmobstructie, paralytische ileus, fulminante levernecrose, huidreacties, interstitiële nefritis, priapisme, plotseling onverklaarbaar overlijden.
Verder zijn gemeld: pigmentatiestoornis, angio-oedeem, leukocytoclastische vasculitis, systemische lupus erythematodes, cholinerg syndroom (na abrupt stoppen, veranderingen in EEG, pleurothotonus, (fataal) myocardinfarct, pijn op de borst, angina pectoris, pseudofeochromocytoom, veneuze trombo-embolie, verstopte neus, buikklachten, dyspepsie, colitis, diarree, leversteatose, levernecrose, levertoxiciteit, leverfibrose, levercirrose, (fataal) leverfalen, spierzwakte, -spasme, -pijn, nierfalen, enuresis nocturna, retrograde ejaculatie, acute onthoudingsverschijnselen.
Interacties
Combinatie met andere geneesmiddelen die agranulocytose kunnen veroorzaken (carbamazepine, chlooramfenicol, sulfonamiden, fenylbutazon, penicillamine, cytostatica) is gecontra-indiceerd. Combinatie met langwerkende (depot)antipsychotica en met alcohol wordt afgeraden. Bij comedicatie met CYP1A2-remmers (coffeïne, ciprofloxacine, fluvoxamine) kan het nodig zijn de clozapinedosis te verlagen om bijwerkingen te voorkomen; als de gewoonte van het coffeïne-bevattende dranken verandert, zijn wijzigingen in de clozapinedosis nodig (staken van coffeïne kan de clozapinespiegel met 50% verlagen). Bij starten of staken van hormonale anticonceptie tijdens de behandeling kan een dosisaanpassing van clozapine nodig zijn. CYP1A2-inductoren als omeprazol kunnen de clozapinespiegel verlagen. Ook roken induceert CYP1A2; abrupt stoppen met roken leidt tot een verhoging van de clozapinespiegel. Bij combinatie met citalopram is er meer kans op bijwerkingen. Fenytoïne kan de clozapinespiegel verlagen. Clozapine kan door eiwitverdringing de plasmaspiegel van digoxine verhogen. De centrale werking van sedativa, analgetica, hypnotica, antihistaminica, narcotica, MAO-remmers en andere psychofarmaca kan worden versterkt. Combinatie met benzodiazepinen kan leiden tot circulatoire collaps met ademhalingsdepressie of stilstand. De werking van adrenaline (epinefrine) kan worden verzwakt. Clozapine kan de anticholinerge werking van parasympathicolytica en het hypotensieve effect van antihypertensiva versterken. Door gelijktijdig gebruik van lithium is er meer kans op het neuroleptisch maligne syndroom. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of de elektrolytenbalans verstoren.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens relatief weinig gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Neonatale ontwenningsverschijnselen en reversibele extrapiramidale symptomen zijn waargenomen na blootstelling aan antipsychotica in het laatste trimester van de zwangerschap.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Kinderen van moeders die gedurende het derde trimester clozapine gebruikten, controleren op tremor, spierstijfheid of -zwakte, slaperigheid, agitatie, ademhalings- en voedingsproblemen.
Overig: Bij overschakeling van andere antipsychotica kan een normale menstruatie terugkeren, waardoor vruchtbare vrouwen adequate anticonceptieve maatregelen moeten overwegen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- patiënten die niet in staat zijn regelmatig bloedonderzoek te ondergaan;
- granulocytopenie of agranulocytose in de voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie);
- gestoorde beenmergfunctie;
- alcoholpsychosen en psychosen ten gevolge van intoxicaties, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden;
- circulatoire collaps of depressie van het centrale zenuwstelsel;
- ongecontroleerde epilepsie;
- ernstige nier- of hartziekte;
- actieve leverziekte (met misselijkheid, anorexie of geelzucht) of progressieve leverziekte, leverfalen;
- paralytische ileus.
Waarschuwingen
Controleer het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) vóór de start van de behandeling, vervolgens de eerste 18 weken wekelijks en daarna ten minste iedere 4 weken. Controle voortzetten gedurende de gehele behandeling en tot 4 weken na definitief staken van de behandeling. Behandeling mag nooit worden gestart bij een WBC < 3,5×109/l of een ANC van < 2,0×109/l. Als tijdens de behandeling het WBC daalt tot tussen 3,0-3,5×109/l of het ANC daalt tot tussen 1,5-2,0×109/l, controleer dan ten minste 2×/week het bloedbeeld. Staak onmiddellijk de behandeling bij een WBC-daling tot < 3,0×109/l of een ANC-daling tot < 1,5×109/l en hervat nooit meer de behandeling met clozapine. Als na staken een verdere daling van WBC optreedt tot < 2,0×109/l of van ANC tot < 1,0×109/l, is begeleiding door een ervaren hematoloog vereist. Extra controle is vereist bij symptomen van infecties. Controleer bij een onderbreking van de behandeling (vanaf 3 dagen tot 4 weken) het WBC en ANC de eerste 6 weken weer wekelijks; controleer bij een onderbreking > 4 weken, de eerste 18 weken wekelijks. Bij eosinofilie het gebruik staken als het eosinofielen aantal stijgt boven 3,0×109/l; behandeling hervatten nadat eosinofielen aantal < 1,0×109/l. Bij trombocytopenie het gebruik staken als het trombocytenaantal daalt onder 50×109.
Tijdens behandeling periodiek lipiden en gewicht controleren.
Bij parkinsonpatiënten is gedurende de eerste weken van de behandeling bloeddrukcontrole in staande en liggende positie aangewezen.
Bij een verminderde leverfunctie en leveraandoeningen regelmatig de leverfunctie controleren.
Bij (risicofactoren voor) diabetes mellitus is controle van de glucosewaarden aanbevolen; indien bij gestoorde glucosetolerantie actieve medische behandeling van hyperglykemie faalt, stopzetten van clozapine overwegen.
Zorgvuldige controle is aangewezen bij prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Het middel kan door pupilverwijding de oogdruk verhogen en een aanval van acuut glaucoom veroorzaken.
Bij ontwikkeling van neuroleptisch maligne syndroom de behandeling direct stoppen.
Vanwege het risico van acute onthoudingsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk beëindigen.
Bij vermoeden van myocarditis of cardiomyopathie (tachycardie in rust en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere symptomen van myocardinfarct of hartfalen) de behandeling onderbreken en doorverwijzen naar een cardioloog. Bij clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie de patiënt niet opnieuw blootstellen aan clozapine.
Wees voorzichtig bij epilepsie, koorts, cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familie-anamnese, risicofactoren voor een beroerte of (risicofactoren voor) veneuze trombo-embolie.
Om complicaties te voorkomen dient obstipatie herkend en actief behandeld te worden.
Er is iets meer kans op overlijden bij ouderen met dementie bij gebruik van antipsychotica; clozapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Lage initiële doses moeten worden gegeven bij ouderen > 60 jaar; deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten.
Immobiliteit moet worden voorkomen.
Niet gebruiken bij kinderen jonger dan 16 jaar, omdat bij deze groep de veiligheid en werkzaamheid niet is onderzocht.
Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen; vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum en toxicologie.org/clozapine.
Eigenschappen
Dibenzodiazepinederivaat met antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een sterk effect op de dopamine D4-receptor en een zwakke antidopaminerge werking op de andere dopaminereceptoren.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed, 90-95%. |
| F | 50–60% door een matig first-pass-effect effect. |
| T max | 1–3 uur. |
| V d | 1,6 l/kg. |
| Eiwitbinding | 95%. |
| Metabolisering | volledig; voornamelijk via CYP1A2 en in mindere mate viaCYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6. |
| Eliminatie | met de urine (50%) en feces (30%). |
| T 1/2el | 12 (6–26) uur. |
Geneesmiddelgroep
clozapine hoort bij de groep antipsychotica, atypische.