darunavir
Medicine HIV proteaseremmers J05AE10
Samenstelling
Prezista (als ethanolaat) Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Orale suspensie
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 200 ml
Conserveermiddel: natriummethylparahydroxybenzoaat
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De keuze van de verschillende preparaten is afhankelijk van diverse aspecten (zie de richtlijn HIV). Bij de behandeling van een HIV-infectie bij therapie-naïeve patiënten wordt de voorkeur gegeven aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste proteaseremmer. Een gekozen middel wordt vervangen door een ander wanneer het virus er door mutatie niet meer gevoelig voor is óf wanneer de patiënt teveel last van bijwerkingen heeft. Darunavir is een proteaseremmer. Het middel kan worden ingezet bij patiënten met HIV-infectie die al dan niet eerder met anti-retrovirale middelen werden behandeld. Ritonavir en cobicistat zijn de beschikbare ’boosters’.
Aan de vergoeding van darunavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Behandeling van:
- HIV-1-infectie in combinatie met een lage dosering ritonavir (losse combinatie) naast andere anti-retrovirale middelen bij volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg;
- HIV-1-infectie in combinatie met cobicistat naast andere anti-retrovirale middelen bij volwassenen.
Dosering
De combinatie met cobicistat kan niet worden gebruikt bij een dosering tweemaal per dag van darunavir, of bij kinderen.
Klap alles open Klap alles dicht
cART–voorbehandelde patiënten:
Volwassenen:
600 mg darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag. Indien er geen sprake is van DRV-RAM’s (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) en in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 is en het aantal CD4+-cellen ≥ 100/mm³, dan kan worden volstaan met 800 mg darunavir + 100 mg ritonavir 1×/dag; in deze situatie kan ook de combinatie met cobicistat worden gebruikt: 800 mg darunavir + 150 mg cobicistat 1×/dag.
Kinderen van 3–17 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 15 kg:
15–30 kg lichaamsgewicht 375 mg (tablet) of 380 mg (suspensie) darunavir + 50 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht 450 mg (tablet) of 460 mg (suspensie) darunavir + 60 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag. Indien er geen sprake is van DRV-RAM’s en in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 is en het aantal CD4+-cellen ≥ 100/mm³, kan worden volstaan met een dosering eenmaal per dag: 15–30 kg lichaamsgewicht 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht: 675 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht 800 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag.
cART-naïeve patiënten:
Volwassenen:
800 mg darunavir + 100 mg ritonavir 1×/dag óf 800 mg darunavir + 150 mg cobicistat 1×/dag
Kinderen van 3–17 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 15 kg:
15–30 kg lichaamsgewicht: 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht: 675 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht: 800 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag.
In combinatie met efavirenz: gebruik darunavir 600 mg (+ 100 mg ritonavir) 2×/dag in plaats van 800 mg (+ 100 mg ritonavir) 1×/dag.
Binnen 12 uur (bij 1×/dag) of binnen 6 uur (bij 2×/dag) mag een gemiste dosis nog ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.
De tabletten en de suspensie binnen 30 min na de maaltijd innemen. De suspensie vóór gebruik krachtig schudden.
Bijwerkingen
In combinatie met 100 mg ritonavir: Zeer vaak (> 10%): diarree.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Perifere neuropathie. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), jeuk. (Verergering of manifest worden van) diabetes mellitus. Herverdeling van vetweefsel (lipohypertrofie, -dystrofie, -atrofie), hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie. Stijging ASAT, ALAT.
Soms (0,1-1%): hypertensie, tachycardie, blozen, angina pectoris, verlengd QT-interval. Dyspneu, hoesten. Epistaxis. Paresthesie, hypo-esthesie, vertigo, dysgeusie, aandachtstoornis, verminderd geheugen, lethargie. Depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornissen, nachtelijk zweten, abnormale dromen, verminderd libido. Conjunctivale hyperemie, droge ogen. (Afteuze) stomatitis, orale dysesthesie, droge mond, irritatie van de keel, gastritis, gastro-oesofageale reflux, kokhalzen, oprispingen, abdominaal ongemak, obstipatie. Pancreatitis. Dysurie, pollakisurie, nycturie, nefrolithiase, gedaalde renale creatinineklaring, proteïnurie, nierfalen. Allergische dermatitis, eczeem, erytheem, urticaria, hyperhidrose, alopecia, acne, droge huid, xeroderma, nagelpigmentatie, angio-oedeem. Verminderde of toegenomen eetlust, anorexie, insulineresistentie, polydipsie, afgenomen maar ook toegenomen lichaamsgewicht. Jicht. Perifeer oedeem. Koorts, malaise, pijn in de borst, immuunreconstitutiesyndroom. Spierpijn, spierspasmen, spierzwakte, artralgie, osteoporose, osteonecrose (vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie). Erectiestoornis, gynaecomastie. Hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie. Hypothyreoïdie, verhoogd TSH. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Bilirubinurie, verhoogde waarden van transaminasen, serum alkalische fosfatase, γ-GT en serumcreatinekinase. Verlaagd HDL.
Zelden (0,01-0,1%): bradycardie, palpitaties, myocardinfarct. Syncope, convulsie, ageusie. Koude rillingen. Stemmingsveranderingen, verwardheid, rusteloosheid. Visusstoornis. Rinorroe. (Seborroïsche) dermatitis, ernstige gevallen van huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme en geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Stijfheid in spieren en/of gewrichten, artritis, rabdomyolyse (vooral in combinatie met NRTI’s). Cheilitis, droge lip, beslagen tong, hematemese. Verhoogd aantal eosinofielen.
Verder is gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).
Bij hemofiliepatiënten die anti-retrovirale proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.
In combinatie met cobicistat: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree. Huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.
Vaak (1-10%): urticaria, angio-oedeem, (geneesmiddel)overgevoeligheid. Dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Lipodystrofie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, diabetes mellitus. Myalgie, vermoeidheid. Abnormale dromen. Verhoogde waarden van pancreasenzymen, leverenzymen, creatinine.
Soms (0,1-1%): acute pancreatitis. Immuunreconstitutiesyndroom. Asthenie.
cART: Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie) en het immuunreconstitutiesyndroom met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals M. Graves). Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.
Interacties
Darunavir + cobicistat óf darunavir + ritonavir:
Darunavir, cobicistat en ritonavir worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4. Combinatie van darunavir + cobicistat of ritonavir met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband worden gebracht met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen is gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, kinidine, systemisch lidocaïne, oraal midazolam, pimozide, sertindol, quetiapine, alfuzosine, PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (sildenafil, avanafil), ticagrelor, simvastatine, moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, ergometrine en methylergometrine) en colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie; wees voorzichtig bij de combinatie met parenteraal midazolam (toename van sedatie en ademhalingsdepressie). Bij de combinatie met colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen of de behandeling met colchicine onderbreken. Combinatie van darunavir + cobicistat of darunavir + ritonavir met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen rifampicine en sint-janskruid is eveneens gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat.
Darunavir + cobicistat:
De combinatie van darunavir+cobicistat met andere sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en rifampicine) is gecontra-indiceerd, omdat de combinatie darunavir+cobicistat gevoeliger voor deze inductie is dan darunavir+ritonavir. De combinatie met cobicistat niet gebruiken met een ander anti-retroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is vanwege het ontbreken van doseringsaanbevelingen.
Meer informatie:
Darunavir + ritonavir:
Zie voor de interacties van darunavir en ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.
Contra-indicaties
- ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen
Ernstige huiduitslag: darunavir bevat een sulfonamidegroep, waardoor het voorzichtig moet worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling werd ernstige huiduitslag (’rash’), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter indien tevens raltegravir wordt gebruikt.
Leverfunctie: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een anti-retrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Bij deze patiënten de leverfunctie regelmatig controleren, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen.
Wees voorzichtig bij ernstige immunodeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (bv. CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Hemofiliepatiënten waarschuwen voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.
Cobicistat als booster: cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen. Gebruik bij een leeftijd < 3 jaar wordt om veiligheidsredenen ontraden en gebruik bij een lichaamsgewicht < 15 kg vanwege het ontbreken van een doseerschema. Er is relatief weinig ervaring bij een leeftijd ≥ 65 jaar.
Overdosering
Eigenschappen
Antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| F | ca. 37% (zonder ritonavir), 82% (met ritonavir en voedsel), 52% (met ritonavir maar zonder voedsel). |
| T max | 2½–4 uur in aanwezigheid van ritonavir. |
| V d | ca. 1,3 l/kg (zonder ritonavir), 1,9 l/kg (met ritonavir). |
| Eiwitbinding | ca. 95% aan plasma-eiwitten, vnl. aan α-1-glycoproteïnezuur. |
| Metabolisering | in de lever, bijna uitsluitend door CYP3A4 tot o.a. minder actieve metabolieten. |
| Eliminatie | ca. 80% met de feces en ca. 14% met de urine; respectievelijk ca. 40% en 8% onveranderd. |
| T 1/2el | ca. 15 uur (met ritonavir). |
Geneesmiddelgroep
darunavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.