Diclofenac (systemisch)

Publish

Samenstelling

Cataflam (K-zout) Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
50 mg

Diclofenac Injectie/Tablet/Zetpil (Na-zout) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 3 ml

Conserveermiddel: benzylalcohol. De injectievloeistof wordt geleverd met en zonder natriumpyrosulfiet.

Toedieningsvorm
Tablet, maagsapresistent
Sterkte
25 mg, 50 mg
Toedieningsvorm
Tablet met gereguleerde afgifte ’Retard’
Sterkte
75 mg, 100 mg
Toedieningsvorm
Zetpil
Sterkte
25 mg, 50 mg, 100 mg

Diclofenac Tablet 12,5 mg (K-zout) Actavis bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
12,5 mg

Voltaren (Na-zout) Novartis Pharma bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
25 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 3 ml

Conserveermiddelen: benzylalcohol en verder o.a. natriumpyrosulfiet.

Voltaren K (K-zout) Novartis Consumer Health bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
12,5 mg, 25  mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
OTC Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
MNT Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

diclofenac (systemisch) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Algemeen: Het kaliumzout biedt geen therapeutische voordelen boven de andere orale toedieningsvormen van diclofenac. De geclaimde snellere werking bij een eerste toediening is niet relevant voor de therapie. Diclofenac heeft van de klassieke NSAID’s het laagste gastro-intestinale en hoogste cardiovasculaire risico. Diclofenac is gecontra-indiceerd bij congestief hartfalen, ischemische hartziekte en/of cerebrovasculair lijden en mag alleen met de kortst mogelijke behandelduur en de laagste effectieve dagdosering worden toegepast.

Volg bij pijnbehandeling een stapsgewijze aanpak en ga bij onvoldoende pijnstilling, contra-indicaties of een specifieke indicatie over naar de volgende stap.

Begin met paracetamol. De volgende stap is een NSAID (diclofenac, ibuprofen of naproxen) eventueel in combinatie met paracetamol. De daaropvolgende stap is tramadol, bij voorkeur in combinatie met paracetamol of een NSAID. De volgende stap is een sterkwerkend opioïd, oraal (morfine) of transdermaal fentanylpleister), bij voorkeur in combinatie met paracetamol of een NSAID. De laatste medicamenteuze stap is subcutane of intraveneuze toediening van een sterkwerkend opioïd (morfine).

Bij pijn met een oncologische oorzaak wordt meestal gelijk met sterkwerkende opioïden gestart, bij voorkeur gecombineerd met paracetamol en/of een NSAID. Zorg bij doorbraakpijn dat, naast een effectieve onderhoudsbehandeling, ook snelwerkende pijnstilling als rescue-medicatie beschikbaar is (wees bedacht op het sterk verslavende effect). Neem eventueel contact op met het palliatieteam.

De medicamenteuze behandeling van een niersteenkoliek bestaat uit pijnstilling en bevordering van de steenlozing. De eerstekeus-behandeling is een NSAID, waarbij meestal gekozen wordt voor diclofenac intramusculair. Bij onvoldoende effect of als een NSAID gecontra-indiceerd is, kan worden gekozen voor subcutane of intramusculaire toediening van een opiaat. In het ziekenhuis kan eventueel paracetamol i.v. worden gegeven.

Jicht: Stimuleer ter preventie van (verergering van) met jicht samenhangende comorbiditeit, een gezonde leefstijl: gewichtsreductie bij overgewicht, gevarieerde voeding, ruime vochtinname, geen of beperkt alcoholgebruik, niet roken en voldoende beweging.

Bij een acute jichtaanval: behandel kortdurend met een hoge dosering orale NSAID’s, orale glucocorticoïden of colchicine, afhankelijk van de comorbiditeit en comedicatie van de patiënt. Wissel van middel bij uitblijven van verbetering na 3–5 dagen.

Bij recidiverende jichtaanvallen of jichttophi: start profylaxe met urinezuurverlagende therapie, begin met allopurinol. Ga bij onvoldoende effect of onaanvaardbare bijwerkingen en aantoonbare uraatafzetting over op febuxostat. Benzbromaron is derde keus.

De behandeling van artrose bestaat vooral uit niet-medicamenteuze adviezen. Oefentherapie en gewichtsverlies bij overgewicht zijn de belangrijkste adviezen. Geef in perioden met ernstige pijn pijnstilling in opeenvolgende stappen. Begin bij acute en chronische (gewrichts)pijn met paracetamol en/of een lokaal NSAID (minder bijwerkingen dan orale NSAID’s). Geef bij onvoldoende effect een systemisch NSAID, bij voorkeur een klassiek NSAID (naproxen, ibuprofen, diclofenac) in combinatie met paracetamol en bij risicogroepen een maagbeschermer. Door de combinatie met paracetamol volstaat een lagere dosering NSAID met bijgevolg minder risico op bijwerkingen. Intra-articulaire injecties met corticosteroïden en/of hyaluronzuur kunnen bij verergering van klachten worden overwogen, hoewel klinisch relevante effectiviteit en het effect op lange termijn onvoldoende is aangetoond.

Bij dysmenorroe kan plaatselijke warmte de pijn verlichten; als geneesmiddel kan paracetamol of een NSAID (ibuprofen, naproxen, diclofenac) worden gebruikt. NSAID’s lijken effectiever door remming van de prostaglandineproductie en daarmee de uteruscontractie. Hormonale anticonceptie (sub-50 combinatiepil, hormoonspiraal) kan de pijn ook verlichten.

Indicaties

(Na-zout) Volwassenen:

  • Inflammatoire en degeneratieve vormen van reuma zoals reumatoïde artritis, artrose incl. spondyloartrose;
  • Periarthritis humeroscapularis;
  • Acute jichtaanval;
  • Nierkoliek en galsteenkoliek;
  • De injectie kan ook worden toegepast als intraveneuze infusie bij intramurale behandeling van matige tot hevige postoperatieve pijn.

(Na- en K-zout) Volwassenen en jongeren ≥ 14 jaar:

  • Pijnlijke postoperatieve en posttraumatische ontsteking en zwelling (bv. tandheelkunde en orthopedie);
  • Primaire dysmenorroe;
  • Hoofdpijn, spierpijn en acute lage rugpijn;
  • Koorts en pijn bij griep, keelontsteking en verkoudheid en na vaccinatie;
  • Met koorts gepaard gaande ziekten, speciaal voor kortstondig gebruik als adjuvans bij de chemotherapie bij infectieziekten.

Kinderen (Na-zout):

  • Juveniele idiopatische artritis;
  • Kortdurende symptomatische behandeling van pijn, gerelateerd aan keel-, neus- of oorontsteking;
  • Acute post-operatieve pijn na kleine operatieve ingrepen;
  • (Koorts zonder ontstekingscomponent is geen indicatie).

De retardtabletten zijn niet geschikt voor acute indicaties of wanneer snelle pijnstilling gewenst is.

Dosering

Om bijwerkingen te beperken zo laag mogelijk doseren en zo kort mogelijk behandelen, met name bij ouderen.

Ter vermijding van nachtelijke pijn en ochtendstijfheid kan een gecombineerde behandeling plaatsvinden met tabletten overdag en een retardtablet of zetpil voor het slapen gaan. Het verdient aanbeveling eerst na te gaan of 1 retardtablet of zetpil voor het slapen gaan alléén reeds voldoende verlichting geeft.

Klap alles open Klap alles dicht

Reumatoïde artritis:

Volwassenen:

begindosering 150 mg per dag in 2–3 doses; voor de retardtablet 75–150 mg 1×/dag.

onderhoudsdosering 75–100 mg per dag in 2–3 doses; voor de retardtablet 75–100 mg 1×/dag.

Artrose:

Volwassenen:

begindosering 100–150 mg per dag in 2–3 doses; voor de retardtablet 75–150 mg 1×/dag.

onderhoudsdosering 75–100 mg per dag in 2–3 doses; voor de retardtablet 75–100 mg 1×/dag.

Periartritis humeroscapularis:

Volwassenen:

begindosering 150 mg per dag in 2–3 doses, daarna verminderen op geleide van de klachten; voor de retardtablet 75–150 mg 1×/dag, onderhoudsdosering 75–100 mg 1×/dag.

Acute jichtaanval, nier- of galsteenkoliek:

Volwassenen:

oraal 150 mg/dag in 2–3 doses gedurende 1–3 dagen, daarna verminderen op geleide van de klachten. i.m.: 75 mg per dag, bij uitzondering 75 mg 2×/dag (van injectieplaats wisselen) met een tussenpoos van enkele uren gedurende 1–3 dagen; in plaats van de tweede injectie kan indien nodig na de eerste injectie oraal of rectaal diclofenac erbij worden geven. Na de parenterale toediening overgaan op orale of rectale toediening en de dosering verminderen op geleide van de klachten.

Pijnlijke postoperatieve en posttraumatische ontstekingen en zwelling:

Volwassenen:

oraal: begindosering 150 mg in 3 doses; daarna verminderen op geleide van de klachten.

Parenteraal: i.m.: 75 mg per dag; bij matige tot hevige postoperatieve pijn: i.v. als infusie: 75 mg over een periode van 30 min–2 uur; zo nodig na enkele uren herhalen, max. 150 mg per etmaal. Als alternatief een oplaaddosis van 25–50 mg infunderen over een periode van 15–60 min, gevolgd door een infusie van 5 mg/uur tot max. 150 mg/etmaal.

Primaire dysmenorroe:

Volwassenen en jonge vrouwen > 12 jaar:

individueel, begindosering 50–100 mg per dag in 2–3 doses zodra de eerste symptomen optreden gedurende enige dagen;

bij latere cycli de dosering zo nodig verhogen tot maximaal 200 mg per dag.

Koorts door chemotherapie:

Volwassenen en kinderen:

0,5 mg/kg per dag in 2–3 doses.

Pijn en koorts:

Volwassenen en kinderen ≥ 14 j.:

oraal: begindosering 25 mg, daarna zo nodig 12,5–25 mg elke 4–6 uur, max. 75 mg/etmaal. Maximaal 3 dagen (bij koorts) of 5 dagen (bij pijn) gebruiken.

Pijn:

Kinderen 4 maanden–18 jaar:

het Kinderformularium van het NKFK vermeldt de doseergegevens: 1–3 mg/kg/dag in 2–4 doses (tablet of zetpil) of in 1–2 doses (retardtablet); maximaal 200 mg/dag; eerste gift dubbele dosis. I.v. (of eventueel i.m.) 1 mg/kg/dosis, maximaal 2×/dag, maximaal per gift 75 mg/dosis. (Fabrikanten bevelen aan voor de tablet of zetpil 1,5–2 mg/kg/dag in 3–4 doses.)

Juveniele idiopathische artritis (JIA):

Kinderen 4 maanden–18 jaar:

het Kinderformularium van de NKFK vermeldt de doseergegevens: 2–2,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 3 doses (tablet) of in 1–2 doses (retardtablet); maximaal 200 mg/dag.

De tabletten niet delen of kauwen, heel doorslikken met een ruime hoeveelheid water; de retardtabletten bij voorkeur tijdens of na de maaltijd, om gastro-intestinale bijwerkingen te beperken. De ’gewone’ tabletten bij voorkeur vóór de maaltijd innemen; de aanwezigheid van voedsel vertraagt de passage door de maag.

De i.m.-injectie diep intragluteaal toedienen. De injectie niet geven als i.v.-bolusinjectie. Voor i.v.-infusie de injectievloeistof onmiddellijk voor gebruik verdunnen met fysiologisch zout of glucose 5%-infusieoplossing, gebufferd met natriumwaterstofcarbonaat.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Vertigo. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, buikkrampen, flatulentie, anorexie. Huiduitslag. Verhoging van transaminasen.

Zelden (0,01-0,1%): daling van het HB-gehalte en de hematocriet, eosinofilie. Overgevoeligheid, anafylactische en anafylactoïde systemische reacties (waaronder hypotensie en shock), . Slaperigheid. Oedeem. Astma (inclusief dyspneu). Gastritis, gastro-intestinale bloeding, hematemese, bloederige diarree, melena, gastro-intestinale ulcera (met of zonder bloeding of perforatie). Hepatitis, geelzucht, leverafwijking. Urticaria.

Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, leukopenie, anemie (waaronder hemolytische en aplastische anemie), agranulocytose. Angio-oedeem (waaronder gezichtsoedeem). Desoriëntatie, depressie, slapeloosheid, nachtmerries, prikkelbaarheid, psychotische aandoeningen. Palpitaties, pijn op de borst, hartfalen, myocardinfarct. Hypertensie, vasculitis. Pneumonitis. Acuut nierfalen, nefrotisch syndroom, interstitiële nefritis, hematurie, proteïnurie, renale papillaire necrose. Fulminante hepatitis, levernecrose, leverfalen. Colitis (waaronder hemorragische) en exacerbatie van colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn, obstipatie, (ulceratieve) stomatitis, aftose, glossitis, oesofageale laesies, diafragma-achtige intestinale vernauwing, pancreatitis. Paresthesie, geheugenstoornissen, convulsies, angst, tremor, aseptische meningitis, smaakstoornissen, CVA. Visusstoornissen, wazig zien, diplopie. Tinnitus, beschadigd gehoor. Dermatitis bullosa, eczeem, erytheem, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom), exfoliatieve dermatitis, haaruitval, fotosensibilisatie, purpura (inclusief allergische), jeuk.

Verder zijn gemeld: ischemische colitis. Necrose op de injectieplaats. Stijging van alkalisch fosfatase, stijging glucosespiegel.

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia kan een toegenomen bloedingsrisico optreden.

Bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s, trombocytenaggregatieremmers zoals acetylsalicylzuur en vitamine K-antagonisten en corticosteroïden kunnen gastro-intestinale bijwerkingen potentiëren (m.n. ouderen zijn hiervoor gevoelig).

Colestyramine/colestipol kan de absorptie van diclofenac vertragen of verminderen. Daarom diclofenac ten minste 1 uur vóór of 4 tot 6 uur na toediening van colestyramine/colestipol innemen.

Combinatie met krachtige CYP2C9 remmers (zoals fluconazol, amiodaron en voriconazol) kan hogere piekplasmaspiegels van diclofenac geven.

Bij gelijktijdig gebruik van chinolonen is er meer kans op convulsies.

Diclofenac kan de plasmaspiegel van lithium, digoxine en methotrexaat verhogen.

Gelijktijdige behandeling met kaliumsparende diuretica, ciclosporine, tacrolimus of trimetoprim kan leiden tot een verhoogd plasmakaliumgehalte; regelmatige controle van de kaliumspiegel is aangewezen.

NSAID’s kunnen het effect van bloeddrukverlagende middelen (diuretica, β-blokkers, RAAS-remmers) verminderen. Controleer daarom vooral bij ouderen periodiek de bloeddruk.

Vooral bij een gestoorde nierfunctie of bij volumedepletie kan door de combinatie met diuretica of RAAS-remmers de nierfunctie (verder) achteruit gaan.

Diclofenac kan de nefrotoxiciteit van ciclosporine doen toenemen, ciclosporine kan de plasmaconcentratie van diclofenac met 100% verhogen; verlaag bij combinatie de dosering van diclofenac.

Bij combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt controle van de bloedglucosewaarden aanbevolen; hyper- en hypoglykemische effecten zijn gemeld.

Controleer bij combinatie de fenytoïneplasmaconcentratie, een stijging wordt verwacht.

Zwangerschap

Diclofenac en zijn metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Epidemiologisch onderzoek suggereert dat gebruik van NSAID’s in de vroege fase van de zwangerschap kan leiden tot meer kans op een miskraam, cardiale malformatie en gastroschisis.
Farmacologisch effect: Bij gebruik tijdens het 3e trimester kunnen bij de foetus voortijdige sluiting van de ductus arteriosus, pulmonale hypertensie, gestoorde nierfunctie of nierinsufficiëntie met oligohydramnie optreden; bij de moeder weeënremming, en bij moeder en kind verlenging van de bloedingstijd.
Advies: Tijdens het 1e en 2e trimester uitsluitend gebruiken op strikte indicatie en in een zo laag mogelijke dosering en zo kort mogelijk. Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens het 3e trimester; Lareb hanteert de tweede helft van de zwangerschap als termijn waarin geen NSAID’s gebruikt mogen worden.
Overig: Het gebruik van een NSAID kan de vruchtbaarheid nadelig beïnvloeden en wordt ontraden bij vrouwen die zwanger willen worden. De injectievloeistof bevat benzylalcohol. Omdat benzylalcohol de placenta kan passeren moet rekening worden gehouden met de mogelijke toxiciteit ervan voor prematuren na toediening vlak voor of tijdens een bevalling of sectio caesarea.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden (schatting van de opname door het kind: 0,03 mg/kg/dagdosering).
Advies: Kan, voor zover bekend zonder gevaar, volgens voorschrift worden gebruikt.

Contra-indicaties

  • ulcus pepticum (actief of in de voorgeschiedenis), maag-darmbloedingen (actief of in de voorgeschiedenis), maag-darmperforatie, gastritis;
  • actieve colitis ulcerosa of M Crohn; proctitis (zetpil);
  • bloeddyscrasieën, zowel actief als in de voorgeschiedenis;
  • beenmergdepressie;
  • aangetoond congestief hartfalen (NYHA-klasse II-IV), ischemische hartziekten (zoals angina pectoris), perifeer arterieel vaatlijden en cerebrovasculaire bloedingen of andere cerebrovasculaire aandoeningen;
  • ernstige lever- of nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min);
  • overgevoeligheid voor sulfiet in de voorgeschiedenis;
  • optreden van astma-aanval, urticaria, angio-oedeem, neuspoliepen of rinitis na gebruik van acetylsalicylzuur of andere NSAID’s.

Zie ook onder Zwangerschap.

Waarschuwingen

Het gebruik kort vóór of tijdens een operatie wordt ontraden.

Alleen na zorgvuldige afweging gebruiken bij patiënten met congestief hartfalen (NYHA-klasse I), vastgestelde ischemische hartziekte, perifeer vaatlijden, cerebrovasculaire ziekte of significante risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (o.a. hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken). Wees voorzichtig bij hersenbloeding in de anamnese, verminderde linkerventrikelfunctie of hypertensie, bij oedeem en andere condities die tot vochtretentie leiden. Instrueer de patiënt om bij signalen van arteriële trombotische voorvallen (zoals pijn op de borst, dyspneu, vertraagd spreken) direct een arts te raadplegen. Patiënten met hypertensie en/of congestief hartfalen (NYHA-klasse I) nauwlettend controleren in verband met mogelijke vochtretentie.

Wees voorzichtig bij ouderen en andere patiënten met meer kans op gastro-intestinale complicaties; begin met de laagst mogelijke dosering en overweeg combinatie met beschermende middelen. Staak de behandeling als een maag-darmbloeding of ulceratie optreedt. Wees voorzichtig bij colitis ulcerosa en M. Crohn.

Verder is voorzichtigheid geboden bij dyshemopoëse in de anamnese, stollingsstoornissen, systemische lupus erythematodes en MCTD (’mixed connective tissue disease’). Bij hepatische porfyrie kan diclofenac een aanval van acute porfyrie veroorzaken.

Bij langere therapieduur is aan te raden regelmatig controle van bloedbeeld, lever- en nierfunctie uit te voeren. Indien een gestoorde leverfunctie blijft bestaan of verslechtert, de behandeling met diclofenac staken.

NSAID’s kunnen de trombocytenaggregatie remmen en de bloedingstijd verlengen.

Bij patiënten met astma, seizoensgebonden allergische rinitis, zwelling van de neusmucosa (bv. neuspoliepen), chronisch obstructieve longaandoeningen of een chronische infectie van de luchtwegen (in het bijzonder wanneer gerelateerd aan allergische rinitis-achtige symptomen) komen reacties op NSAID’s, zoals astma-exacerbaties (zogenaamde intolerantie voor analgetica/analgetica-astma), Quincke-oedeem of urticaria vaker voor dan bij andere patiënten. Daarom worden speciale voorzorgen geadviseerd bij deze patiënten (gereedheid bij noodgeval). De dosering dient bij deze risicogroepen insluipend plaats te vinden.

Bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosale laesies of andere tekenen van overgevoeligheid de behandeling staken, aangezien ernstige en soms fatale huidreacties met NSAID’s zijn gemeld.

Gebruik vermijden bij varicella, vanwege mogelijke verergering van complicaties van huid en weke delen.

Op grond van farmacodynamische eigenschappen kunnen de symptomen van een infectie worden gemaskeerd.

Langdurig gebruik van pijnstillers tegen hoofdpijn kan hoofdpijn door overmatig geneesmiddelengebruik veroorzaken, dan de behandeling staken.

Als de injectievloeistof natriumpyrosulfiet bevat, kunnen in zeldzame gevallen allergische reacties (variërend van lichte astma-aanval tot anafylaxie) bij voor sulfiet gevoelige personen optreden.

Als de injectievloeistof benzylalcohol bevat, niet toepassen bij pasgeborenen. Bij kinderen < 3 j. kunnen toxische of anafylactoïde reacties optreden.

Volg de aanwijzingen voor i.m. injectie om spierzwakte, spierverlamming, hypo-esthesie en necrose op de injectieplaats te voorkomen.

Overdosering

Therapie
Overweeg actieve kool of maaglediging. Geforceerde diurese, dialyse of hemoperfusie hebben waarschijnlijk geen nut.

Zie voor symptomen en behandeling de monografie op toxicologie.org: nsaid’s-incl-cox-remmers en/of vergiftigingen.info.

Eigenschappen

NSAID (prostaglandinesynthetaseremmer). Fenylazijnzuurderivaat met analgetische, antiflogistische en antipyretische werking.

Kinetische gegevens

Resorptietabl. maagsapresistent snel (trager met voedsel) en volledig; tabl. retard geleidelijk maar volledig; i.m. snel.
Fbij tabl. maagsapresistent en zetpil: 50% van parenterale toediening door groot first-pass-effect.
Fbij retardtablet: 82% van die van tabl. maagsapresistent.
T maxK-zout ca. 35 min (20–60 min); Na–zout: tabl. maagsapresistent 2 uur (1–4 uur) , tabl. retard circa 5 uur, i.m. 20 min, zetpil ½–2 uur.
V d0,12–0,17 l/kg. Diclofenac gaat over in de synoviale vloeistof, waar maximale spiegels 2–4 uur later dan in het plasma worden bereikt.
Eiwitbinding> 99%.
Metaboliseringvooral door hydroxylering, gevolgd door binding aan glucuronzuur.
Eliminatieals metabolieten voor ca. 60% met de urine, de rest met de feces.
T 1/2el1–2 uur (diclofenac), 1–3 uur (actieve metabolieten), uit de synoviale vloeistof 3–6 uur.