follitropine
Samenstelling
Bemfola (alfa) Gedeon Richter Benelux Sprl.
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 600 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- pen 0,125 ml = 75 IE, 0,25 ml = 150 IE, 0,375 ml = 225 IE, 0,5 ml = 300 IE, 0,75 ml = 450 IE
Gonal-F (alfa) Merck bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 600 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- pen 0,5 ml = 300 IE, 0,75 ml = 450 IE, 1,5 ml = 900 IE
Bevat tevens: m-cresol.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 75 IE
- Verpakkingsvorm
- met solvens 1 ml
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 450 IE
- Verpakkingsvorm
- met solvens 0,75 ml
Bevat tevens: benzylalcohol.
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 1050 IE
- Verpakkingsvorm
- met solvens 1,75 ml
Bevat tevens: benzylalcohol.
Ovaleap (alfa) Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 600 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- patroon 0,5 ml = 300 IE, 0,75 ml = 450 IE, 1,5 ml = 900 IE
Bevat tevens: benzylalcohol en benzalkoniumchloride. Voor gebruik in combinatie met een pen-injector (Ovaleap Pen).
Puregon (bèta) Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 200 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- in flacon 0,5 ml = 100 IE, met toedieningsset
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 300 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- in flacon 0,5 ml = 150 IE, met toedieningsset
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 833 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- patroon 0,36 ml = 300 IE, 0,72 ml = 600 IE, 1,08 ml = 900 IE
Bevat tevens: benzylalcohol. Voor gebruik in combinatie met een pen-injector (Puregon Pen).
Rekovelle (delta) Ferring bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 33,3 microg/ml
- Verpakkingsvorm
- patroon 0,36 ml = 12 microg, 1,08 ml = 36 microg, 2,16 ml = 72 microg
Bevat tevens: fenol.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij kunstmatige voortplantingstechnieken (IVF/ICSI) is de effectiviteit van recombinante en urinaire gonadotrofinen vergelijkbaar bij het stimuleren van de follikelontwikkeling. Bij anovulatie biedt follitropine (rFSH) eveneens geen aantoonbare, klinisch relevante voordelen ten opzichte van urinaire gonadotrofinen, indien de behandeling met clomifeen faalt.
Indicaties
Bij de vrouw:
- gecontroleerde ovariumhyperstimulatie voor de ontwikkeling van meerdere follikels bij vrouwen die geassisteerde voortplantingstechnieken (ART) ondergaan, zoals in vitro fertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma-injectiecyclus (ICSI);
- anovulatie (ook ten gevolge van het polycysteus ovariumsyndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeen faalt;
- bij ernstige LH- en FSH-deficiëntie (endogene LH-spiegel < 1,2 IE/l) in combinatie met LH voor stimulatie van de follikelgroei (follitropine-alfa).
Bij de man:
- deficiënte spermatogenese door congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme, in combinatie met humaan choriongonadotrofine (HCG).
Dosering
Bij vrouwen: Individueel doseren, afhankelijk van de reactie van het ovarium. Dit vereist echoscopie en controle van oestradiolplasmaspiegels.
Puregon: Bij gebruik van de pen-injector wordt gemiddeld 18% meer follitropine (bèta) gegeven dan met de conventionele injectie; hiermee rekening houden bij het wisselen van toedieningsvorm binnen één behandelcyclus.
Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij kunstmatige voortplantingstechnieken:
Volwassenen:
Follitropine-alfa: s.c.: Behandeling beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus: 150–225 IE s.c. per dag. De behandeling voortzetten tot een adequate follikelgroei is verkregen, waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons (in het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag). In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandeldag (spreiding 5–20 dagen). 24–48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa een enkelvoudige injectie van 250 microg r-HCG of 5.000–10.000 IE HCG toedienen om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.
Om de endogene LH-piek te onderdrukken en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden worden GnRH-agonisten of -antagonisten toegepast. In dat geval is het gebruikelijk om 14 dagen na het begin van de behandeling met de agonist tevens 150–225 IE follitropine-alfa s.c. toe te dienen gedurende de eerste 7 dagen; daarna de dosering aanpassen op geleide van de ovariële respons.
Follitropine-bèta: s.c. of i.m.: begindosering 100–225 IE per dag gedurende ten minste de eerste 4 dagen. Daarna, afhankelijk van de reactie van het ovarium, de dosis aanpassen. In het algemeen is een onderhoudsdosering van 75–375 IE gedurende 6–12 dagen voldoende; soms is een langduriger behandeling noodzakelijk. Eventueel kan follitropine-bèta in combinatie met een GnRH-agonist of -antagonist worden gegeven, ter preventie van een premature LH-piek. Bij gebruik van een GnRH-agonist kan een hogere totale behandelingsdosis nodig zijn. Indien door echoscopie de aanwezigheid van ten minste drie follikels van 16–20 mm wordt vastgesteld en er een goede oestradiolrespons (plasmaspiegels van 300–400 pg/ml voor elke follikel groter dan 18 mm) is, kan de laatste fase in de follikelrijping worden geïnduceerd door toediening van HCG. Ovumaspiratie vindt 34–35 uur later plaats.
Follitropine-delta: s.c: Voor de eerste behandelcyclus de individuele dagelijkse dosis bepalen op basis van de serumspiegels van het anti-Müller-hormoon (AMH) en het lichaamsgewicht van de vrouw. Deze dagelijkse dosis de hele stimulatieperiode handhaven. Bij een AMH-concentratie < 15 pmol/l: 12 microg/dag (ongeacht het lichaamsgewicht). Bij een AMH-concentratie ≥ 15 pmol/l: zie tabel 1. De max. dosering bij de eerste behandelcyclus is 12 microg/dag. De behandeling 2 of 3 dagen na het begin van de menstruatie starten en voortzetten tot een adequate follikelontwikkeling (≥ 3 follikels ≥ 17 mm) is bereikt, wat gemiddeld op de negende behandeldag het geval is (spreiding 5-20 dagen). Vervolgens een enkelvoudige injectie van 250 microg r-HCG of 5.000 IE HCG toedienen om volledige follikelrijping te bewerkstelligen. Bij volgende behandelcycli de dagelijkse dosis zo nodig aanpassen op grond van de ovariële respons in de vorige cyclus: bij een ovariële hyporespons de dosering verhogen met 25-50%; bij een ovariële hyperrespons de dosering verlagen met 20-33%. De max. dosering bij volgende behandelcycli is 24 microg/dag.
AMH (pmol/l) | Dagelijkse dosis |
|---|---|
< 15 | 12 microg |
15-16 | 0,19 microg/kg |
17 | 0,18 microg/kg |
18 | 0,17 microg/kg |
19-20 | 0,16 microg/kg |
21-22 | 0,15 microg/kg |
23-24 | 0,14 microg/kg |
25-27 | 0,13 microg/kg |
28-32 | 0,12 microg/kg |
33-39 | 0,11 microg/kg |
≥ 40 | 0,10 microg/kg |
Anovulatie:
Volwassenen:
Follitropine-alfa: s.c.: Bij menstruerende vrouwen starten binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus. Gebruikelijke begindosis: 75–150 IE per dag. Daarna afhankelijk van de respons zo nodig de dosering verhogen met tussenpozen van 7, bij voorkeur 14 dagen met 37,5 of 75 IE per dag, in principe tot maximaal 225 IE per dag. Indien de reactie na 4 weken onvoldoende is de behandeling afbreken en de volgende behandelcyclus met een hogere begindosis starten. Bij een optimale reactie de toediening van follitropine-alfa staken en binnen 24–48 uur de ovulatie opwekken met een enkele injectie van 250 microg r-HCG of 5.000–10.000 IE HCG, waarbij wordt aangeraden om gemeenschap te hebben op zowel de dag van HCG toediening als de dag erna. Intra-uterine inseminatie vormt hierbij een alternatief.
Follitropine-bèta: s.c. of i.m.: beginnen met 50 IE per dag gedurende ten minste 7 dagen. Bij onvoldoende ovariële respons de dosis geleidelijk verhogen. Een toename in de oestradiolplasmaspiegels van 40–100% per dag wordt optimaal geacht. De effectieve dagdosis vervolgens aanhouden totdat pre-ovulatoire omstandigheden (dominante follikel van ten minste 18 mm in diameter en/of een oestradiolplasmaspiegel van 300–900 pg/ml) worden bereikt. Meestal is een behandelperiode van 7–14 dagen voldoende. Vervolgens de toediening van follitropine-bèta staken en de ovulatie opwekken met HCG. Bij een te groot aantal reagerende follikels of te snelle stijging van de oestrogeenspiegels (dagelijkse toename gedurende 2 of 3 dagen > 100%) de dagdosis verlagen. Bij aanwezigheid van multipele pre-ovulatoire follikels groter dan 14 mm neemt het risico van meerlingzwangerschap toe; in dat geval geen HCG geven en bevruchting vermijden.
Anovulatie door ernstige LH- en FSH-deficiëntie:
Volwassenen:
Follitropine-alfa: s.c.: begindosis 75–150 IE per dag, in combinatie met lutropine-alfa 75 IE per dag. Zo nodig de dosering verhogen met intervallen van 7–14 dagen en met stappen van 37,5–75 IE follitropine-alfa per dag. Een verlenging van de behandelduur tot 5 weken is aanvaardbaar. Bij een optimale reactie de toediening van follitropine-alfa en lutropine-alfa staken en binnen 24–48 uur de ovulatie opwekken met een enkele injectie van 250 microg r-HCG of 5.000–10.000 IE HCG, waarbij wordt aangeraden om gemeenschap te hebben op zowel de dag van HCG-toediening als de dag erna. Intra-uterine inseminatie vormt hierbij een alternatief. Eventueel ondersteuning van de luteale fase overwegen, omdat een tekort aan stoffen met luteotrope activiteit (LH/HCG) na de ovulatie kan leiden tot prematuur falen van het corpus luteum. Bij een excessieve respons de behandeling staken en geen HCG geven; in de volgende cyclus beginnen met een lagere dosis FSH.
Deficiënte spermatogenese:
Volwassenen:
Follitropine-alfa s.c. of follitropine-bèta s.c. of i.m.:150 IE 3×/week, gelijktijdig met HCG, gedurende minimaal 4 maanden. Semenanalyse wordt 4–6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen. Behandelduur: na ten minste 3–4 maanden kan pas enige verbetering worden verwacht; een behandeling van ≥ 18 maanden kan nodig zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.
Bemfola, Gonal-F en Ovaleap (follitropine-alfa) s.c. toedienen. Puregon (follitropine-bèta) langzaam s.c. of i.m. toedienen. Puregon injectievloeistof in patronen s.c. toedienen. Rekovelle (follitropine-delta) s.c. toedienen, bij voorkeur in de buikwand.
Bij s.c. injectie de injectieplaats dagelijks afwisselen om lipo-atrofie te voorkomen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): lokale reacties op de injectieplaats zoals vooral pijn (m.n. gedurende de eerste dagen) en verder roodheid, blauwe plek, zwelling en jeuk.
Soms (0,1–1%): overgevoeligheidsreacties, zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en jeuk.
Zeer zelden (< 0,01%): ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en shock. Exacerbatie of verergering van astma.
Bij vrouwen: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, ovariumcysten.
Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen (buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, opgezet gevoel). Pijn in het bekkengebied, bekkenklachten. Vermoeidheid. Licht tot matig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS), gekenmerkt door buikpijn, opgezet gevoel, misselijkheid, braken, diarree en cysteus vergrote ovaria.
Soms (0,1-1%): stemmingswisselingen. Slaperigheid, duizeligheid. Obstipatie. Gevoelige of pijnlijke borsten, metrorragie, ovariumtorsie, vergrote baarmoeder, vaginale bloeding. Ernstig OHSS, gekenmerkt door grote ovariumcysten, acute buikpijn, ascites, pleurale effusie, hydrothorax, dyspneu, oligurie, hematologische afwijkingen, gewichtstoename en in zeldzame gevallen trombo-embolische complicaties (longembolie, ischemische beroerte en myocardinfarct). Leverfunctiestoornissen en afwijkende leverbiopten zijn gemeld in samenhang met OHSS.
Zeer zelden (< 0,01%): trombo-embolie (zowel in verband met als afzonderlijk van OHSS).
Bij mannen: Vaak: hoofdpijn, acne, huiduitslag, epididymale cyste, gynaecomastie, spataderbreuk en gewichtstoename.
Interacties
Bij gelijktijdig gebruik van een GnRH-agonist om de hypofyse te desensitiveren kan een hogere dosis follitropine nodig zijn om een adequate respons te bereiken. Gelijktijdig gebruik met clomifeen kan de follikelreactie versterken.
Zwangerschap
Gezien de geregistreerde indicatie niet van toepassing.
Teratogenese: Er zijn geen aanwijzingen dat gonadotrope hormonen meer kans op aangeboren afwijkingen geven. Gegevens over toediening tijdens een al bestaande zwangerschap zijn niet beschreven, waardoor het niet mogelijk is de eventuele risico’s hiervan in te schatten.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gonadotrofinen zijn grote moleculen; opname in de moedermelk lijkt daarom niet waarschijnlijk. Daarbij worden deze middelen slecht tot niet opgenomen uit het maag-darmkanaal van de zuigeling. Wel kunnen ze mogelijk de borstvoeding remmen.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding afwegen. Gebruik van follitropine-delta is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
Contra-indicaties
- tumoren van ovarium, mamma, uterus en testis;
- hypofyse- en hypothalamustumor;
- onverklaarde vaginale bloedingen;
- ovariumcysten of -vergrotingen die niet worden veroorzaakt door het polycysteus ovariumsyndroom;
- bij gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals bij primaire gonadale insufficiëntie, misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken en myomen die zwangerschap in de weg staan.
Waarschuwingen
Algemeen:
Vóór begin van de behandeling infertiliteit van de partner en vermeende contra-indicaties voor zwangerschap uitsluiten. De patiënt in het bijzonder onderzoeken op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en zo nodig deze adequaat behandelen. Bij (een familiaire geschiedenis van) porfyrie zorgvuldig controleren: bij achteruitgang of een eerste symptoom van deze aandoening overwegen de toediening te staken.
Tijdens de eerste toediening van follitropine is direct medisch toezicht vereist wegens de mogelijkheid van anafylactische reacties, met name bij een overgevoeligheidsreactie op gonadotrofinepreparaten in de anamnese. Zelftoediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies. Puregon bevat sporen van streptomycine en/of neomycine, die hypersensitiviteitreacties kunnen veroorzaken.
Bij vrouwen:
Beoordeling van de follikelontwikkeling door echoscopie en bepaling van de plasma-oestradiolspiegel dient tijdens de behandeling regelmatig plaats te vinden. Bij stimulering van follikelgroei is er meer kans op het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) door mogelijke excessieve oestrogeenrespons en meervoudige follikelontwikkeling. Risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn lage leeftijd, ’lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotrofinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van estradiol (> 3.300 pmol/l bij anovulatie of > 11.000 pmol/l bij ART), een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (≥ 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART ) en eerdere episoden van OHSS. Bij symptomen van ongewenste ovariële hyperstimulatie tijdens de behandeling, geen humaan choriongonadotrofine (HCG) toedienen en de patiënt adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel verergeren en treedt meestal op na het stoppen van de behandeling, met als hoogtepunt ca. 7 tot 10 dagen na de behandeling; daarom de patiënt ten minste gedurende 2 weken na de HCG-toediening volgen. Aspiratie van alle follikels vóór ovulatie kan het optreden van hyperstimulatie verminderen. Bij ernstige OHSS de behandeling met gonadotrofine staken (indien nog gaande); ziekenhuisopname is aangewezen.
Bij een voorgeschiedenis van afwijkingen aan de eileiders is er meer kans op een extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. De kans op een meerlingzwangerschap na ovulatie-inductie is toegenomen en daarmee de kans op maternale en perinatale complicaties; volg daarom de ovariële respons zorgvuldig. Het percentage zwangerschapsonderbreking door miskraam of spontane abortus is hoger dan in de algemene bevolking. De incidentie van aangeboren afwijkingen kan iets verhoogd zijn. Het succes van een IVF-behandeling blijft in het algemeen gedurende de eerste vier pogingen stabiel en neemt daarna geleidelijk af.
Wees voorzichtig bij vrouwen met risicofactoren voor trombose zoals een eerder opgetreden trombose, positieve familie-anamnese, overgewicht (BMI > 30) of trombofilie, vanwege de toegenomen kans op veneuze of arteriële trombo-embolieën bij behandeling met gonadotrofinen.
Zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductiesysteem zijn gemeld bij vrouwen die veelvuldig therapie kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid. Het is onduidelijk of behandeling met gonadotrofinen de kans op dit soort tumoren vermeerdert bij onvruchtbare vrouwen.
Met follitropine-delta is geen onderzoek gedaan naar anovulatoire patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom.
Bij mannen:
Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testiculaire deficiëntie; in dat geval heeft behandeling met follitropine/HCG geen zin. Het effect van de behandeling vier tot zes maanden na het begin van de behandeling met behulp van semenanalyse beoordelen.
Overdosering
Eigenschappen
Via DNA-recombinanttechniek vervaardigd follikelstimulerend hormoon (FSH). FSH is noodzakelijk voor normale follikelgroei en -rijping en voor de gonadale steroïdproductie. Het eiwitgedeelte van follitropine-alfa, -bèta en -delta is identiek; het verschil zit in het koolhydraatgedeelte.
Kinetische gegevens
| F | ca. 70%. |
| V d | ca. 0,14 l/kg. |
| Eliminatie | 1/8 deel met de urine. |
| T 1/2el | ca. 24 uur. |
| T max | i.m./s.c. binnen ca. 12 uur; bij mannen worden de maximum FSH-concentraties eerder bereikt en zijn hoger dan bij vrouwen na i.m. toediening. |
| F | ca. 77%. |
| T 1/2el | gem. 40 uur (12–70 uur). |
| T max | ca. 10 uur. |
| F | ca. 64%. |
| V d | ca. 0,36 l/kg. |
| Eliminatie | hoofzakelijk met de urine (ca. 9% onveranderd). |
| T 1/2el | ca. 28 uur (na meerdere toedieningen). |
Geneesmiddelgroep
follitropine hoort bij de groep gonadotrofinen.