glecaprevir/pibrentasvir

• Behandeling van chronische hepatitis C bij volwassenen (HCV; alle genotypen).

Gelijktijdige toediening met sterke inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of CYP3A (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon en sint-janskruid) is gecontra-indiceerd omdat deze middelen de plasmaconcentraties van glecaprevir of pibrentasvir significant verlagen en zo kunnen leiden tot verlies van virologische respons. Gelijktijdige toediening met matig-sterke inductoren van Pgp of CYP3A (bv. oxcarbazepine, lumacaftor, crizotinib) wordt in verband met de verlaagde plasmaconcentraties niet aanbevolen.

Glecaprevir en pibrentasvir zijn zelf ook remmers van Pgp en tevens van ’breast cancer resistance protein’ (BRCP) en organisch aniontransporterend polypeptide (OATP)1B1/3. Zodoende kan de plasmaconcentratie van bepaalde geneesmiddelen toenemen bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraat zijn van Pgp (bv. dabigatran, digoxine, tacrolimus), BRCP (bv. rosuvastatine) of van OATP1B1/3 (bv. atorvastatine, pravastatine (max. 20 mg/dag), rosuvastatine (max. 5 mg/dag), simvastatine, losartan, valsartan). Om die reden is gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd: atorvastatine, simvastatine, dabigatran, ethinylestradiol (geeft ALAT-verhogingen), atazanavir (ALAT-verhoging). Bij combinatie met digoxine en tacrolimus wordt ’therapeutic drug monitoring’ en voor tacrolimus ook dosisverlaging aanbevolen. Bij combinatie met losartan of valsartan is geen dosisaanpassing nodig.

Glecaprevir en pibrentasvir zijn zelf ook substraat van BRCP, glecaprevir is ook substraat van OATP1B1/3. De plasmaconcentratie van glecaprevir of pibrentasvir kan daardoor toenemen bij gelijktijdige toediening met remmers van deze transportereiwitten. Voorbeelden van geneesmiddelen die Pgp of BRCP remmen zijn ciclosporine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir en cobicistat. Geneesmiddelen die OATP1B1/3 remmen (bv. ciclosporine, darunavir, elvitegravir, lopinavir) verhogen de systemische concentratie van glecaprevir; combinatie met darunavir/ritonavir of lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen. Indien de combinatie met ciclosporine in stabiele doses van > 100 mg/dag onvermijdbaar is nauwkeurig monitoren op bijwerkingen van glecaprevir.

Gelijktijdige toediening met middelen die de pH-waarde in de maag verhogen kan leiden tot afname van de plasmaconcentratie glecaprevir; combinatie met omeprazol in een dosering van 40 mg/dag wordt niet aanbevolen in verband met een verminderd therapeutisch effect.

Controleer bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR in verband met eventuele veranderingen in de leverfunctie die ontstaan tijdens de behandeling.

Glecaprevir en pibrentasvir zijn zwakke remmers van CYP3A en UGT1A1, in onderzoek zijn géén klinisch significante toenamen in de blootstelling aan gevoelige CYP3A substraten (midazolam, felodipine) of UGT1A1 (raltegravir) gemeld.

Significante remming van andere OAT transporters, andere CYP- of UGT-enzymen, of van OCT of MATE transporters wordt niet verwacht.

• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

Voor meer contra-indicaties: zie de rubriek Interacties.

Verminderde gevoeligheid/resistentie: Behandeling met glecaprevir/pibrentasvir wordt niet aanbevolen voor patiënten die eerder zijn blootgesteld aan NS3/4A-remmers en/of NS5A-remmers in verband met het risico van falen van de behandeling door accumulatie van resistentiemechanismen van HCV tegen deze twee klassen. Er is een aantal aminozuursubstituties dat leidt tot een verminderde gevoeligheid voor glecaprevir of pibrentasvir, voor meer informatie zie (rubriek 5.1 van) de productinformatie (CBG/EMA) van de fabrikant.

Leverfunctie: Verhoging van het totale bilirubine (2× ULN) komt soms voor door remming van bilirubinetransporters en -metabolisme door glecaprevir; deze verhoging is asymptomatisch, voorbijgaand en treedt meestal op in het begin van de behandeling. Bij een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt toepassing niet aanbevolen vanwege een verhoogde blootstelling aan glecaprevir en in mindere mate aan pibrentasvir. Bij een ernstige functiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de toepassing gecontra-indiceerd wegens factor 11 verhoogde blootstelling aan glecaprevir. De veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten zijn onvoldoende vastgesteld; beoordeel per individueel geval de voordelen en risico’s en volg de aanbevolen behandelduur op, zie de rubriek Dosering.

Vóór aanvang van de behandeling controleren op een co-infectie met hepatitis B-virus (HBV) omdat gevallen van reactivatie van HBV (enkele fataal) gemeld zijn na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Patiënten met een vastgestelde co-infectie controleren en behandelen volgens de geldende behandelrichtlijnen.

Voor meer informatie over een vergiftiging met glecaprevir/pibrentasvir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Combinatie van twee directe, pan-genotypische, antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fasen van de virale levenscyclus te bestrijden. Pibrentasvir is een remmer van HCV NS5A en glecaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie.

Kinetische gegevens