ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

• In combinatie met andere geneesmiddelen bij chronische hepatitis C bij infectie met HCV genotypen 1 en 4 bij volwassenen.

De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met dasabuvir en/of ribavirine. Gelijktijdige toediening met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Het gebruik van geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten, zoals de meeste orale anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op bijwerkingen op de lever; een andere vorm van anticonceptie wordt aanbevolen (bv. anticonceptiva met alleen een progestageen of niet-hormonale methoden). Wegens verlaging van de plasmaconcentratie van ombitasvir, paritaprevir en ritonavir zijn matig tot sterke enzyminductoren gecontra-indiceerd zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, modafinil, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide en mitotaan. Houd er rekening mee dat het enzyminducerende effect van sint-janskruid nog minstens twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden. Wegens stijging van de plasmaconcentratie van paritaprevir zijn sterke CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd, zoals cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, claritromycine en sommige azolen (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol). Ritonavir is een sterke CYP3A4 remmer; geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaspiegels samenhangen met ernstige bijwerkingen zijn gecontra-indiceerd. Een aantal voorbeelden van dergelijke CYP3A-substraten zijn: alfuzosine, amiodaron, atorvastatine en simvastatine, colchicine (bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen), ergot-alkaloïden (zoals ergotamine), fusidinezuur, kinidine, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, salmeterol, sildenafil (voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie) en ticagrelor.

Indien parenteraal midazolam wordt toegediend, nauwlettend monitoren op respiratoire depressie en verlengde sedatie; de combinatie daarom alleen toepassen op een intensive care of gelijkwaardige afdeling. Wees voorzichtig bij combinatie met colchicine bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie; overweeg de colchicinedosis te verlagen of de therapie te onderbreken. Tijdens de behandelperiode fluvastatine tijdelijk staken; de dosis pravastatine halveren; de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine is 10 mg; indien dasabuvir ook onderdeel is van de combinatietherapie dan is dit 5 mg. Wees voorzichtig bij langdurige gelijktijdige toediening van fluticason, of andere (geïnhaleerde) glucocorticosteroïden die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, omdat de systemische blootstelling kan toenemen, gevallen van het Cushingsyndroom en bijniersuppressie zijn gemeld bij behandelregimes die ritonavir bevatten. Halveer bij combinatie met amlodipine de dosis amlodipine; patiënt controleren op klinische effecten (CYP3A4 remming door ritonavir); wees eveneens voorzichtig met andere calciumantagonisten (zoals diltiazem, verapamil, nifedipine). Bij combinatie met alprazolam op basis van de klinische respons verlaging van de dosis alprazolam overwegen; neem ook bij trazodon dosisverlaging in overweging.

Paritaprevir is een remmer van de leveropnametransporters OATP1B1 en OATP1B3, paritaprevir en ritonavir remmen ook OATP2B1; gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporters kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Enkele voorbeelden zijn: angiotensinereceptorblokkers (bv. valsartan), fexofenadine, repaglinide en sommige statinen (zie hierboven voor aanbevelingen).

Paritaprevir, ritonavir (en dasabuvir) zijn BRCP-remmers, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat voor BRCP zijn (zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen) kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn.

Paritaprevir, ombitasvir (en dasabuvir) zijn ook UGT1A1-remmers; dit kan leiden tot hogere blootstelling aan geneesmiddelen die door UGT1A1 worden gemetaboliseerd. Hieronder vallen o.a. levothyroxine (nauwe therapeutische breedte) en furosemide (een dosisreductie tot 50% kan noodzakelijk zijn).

Ritonavir en dasabuvir induceren CYP2C19; gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (zoals omeprazol, esomeprazol en lansoprazol) kan leiden tot een lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen; indien klinisch geïndiceerd de dosis van deze geneesmiddelen verhogen.

Paritaprevir en ritonavir zijn remmers van Pgp. Gelijktijdig gebruik met digoxine kan leiden tot verhoogde digoxine concentraties; verlaag de dosis digoxine met 30–50%, dit geldt niet indien gecombineerd met dasabuvir. Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.

Wees voorzichtig met het combineren van geneesmiddelen die zowel matige CYP3A4-remmers als remmers van meerdere transporters zijn, zoals atazanavir, erytromycine, diltiazem en verapamil. Bij combinatie van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir en atazanavir is de dosering atazanavir 300 mg 1×/dag, mits op hetzelfde moment wordt toegediend. Indien naast dasabuvir tevens ribavirine onderdeel is van het hepatitis C-regime, is er ook meer kans op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus). Bij combinatie is de dosering darunavir 800 mg 1×/dag, mits er geen uitgebreide proteaseremmerresistentie is, en indien dit op hetzelfde moment wordt toegediend. Zowel atazanavir als darunavir zonder ritonavir innemen, aangezien ritonavir 100 mg onderdeel is van de vaste combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Bij combinatie met rilpivirine (en dasabuvir) is de blootstelling aan rilpivirine drievoudig verhoogd; regelmatig het ECG controleren omdat QT-verlenging mogelijk is; alleen overwegen bij patiënten zonder pre-existente QT-verlenging en indien geen andere geneesmiddelen gebruikt worden die het QT-interval verlengen. Als aan rilpivirine een HIV-proteaseremmer (azatanavir, darunavir) wordt toegevoegd kan de blootstelling verder toenemen; dit wordt derhalve niet aanbevolen.

Start bij aanvang van gelijktijdig gebruik van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, met ciclosporine of met tacrolimus, met de volgende doseringen: ciclosporine eenmaal per dag ¹/₅ ^e van de totale dagdosis; tacrolimus 1×/week 0,5 mg tacrolimus; in beide gevallen de dalspiegels controleren; pas zo nodig dosis en/of dosisfrequentie aan.

Meer details bij de combinatietherapie:

• dasabuvir#interacties

• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Voor een beoordeling van afname van activiteit van paritaprevir en ombitasvir bij bepaalde substituties bij de genotypen 1 en 4 zie de officiële productinformatie CBG/EMA.

Reversibele asymptomatische stijging van de ALAT-waarden (tot > 5× ULN, zonder bilirubineverhogingen) treden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling en dalen doorgaans binnen ca. twee weken onder continuering van de behandeling. Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van hepatitis zoals vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, misselijkheid, braken, geelzucht en verkleuring van de ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Toepassing (met óf zonder dasabuvir en/of ribavirine) bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt afgeraden, omdat leverdecompensatie en leverfalen kunnen optreden, soms met (de noodzaak tot) levertransplantatie of overlijden tot gevolg; indien toch gekozen wordt voor behandeling de patiënt nauwgezet controleren op klinisch relevante tekenen van leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, oesofagusvaricesbloedingen); bij het optreden hiervan de behandeling onmiddellijk staken. Reversibele stijgingen van bilirubine (vaker voorkomend bij therapie met ribavirine dan zonder) hebben een piek in de eerste week van de behandeling, waarna deze over het algemeen verdwijnen. Controleer, zeker bij patiënten met cirrose, de eerste vier weken van de behandeling wekelijks en daarna op indicatie, de directe bilirubinespiegel. Er lijkt geen samenhang met stijging in aminotransferasewaarden.

Het in de combinatiebehandeling gebruikte ritonavir kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve anti-retrovirale therapie krijgen; de behandeling mag niet geïnitieerd worden zonder simultane hiv-behandeling.

De werkzaamheid in geval van herbehandeling, of indien patiënt eerder aan dezelfde klasse geneesmiddelen (NS3/4A of NS5A-remmers) is blootgesteld, is niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij een co-infectie met hepatitis B, bij ouderen (> 75 jaar) en kinderen (< 18 jaar).

Combinatie van drie antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fases van de virale levenscyclus te bestrijden. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A en paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie. Ritonavir is niet actief tegen HCV, maar wordt ingezet als CYP3A remmer om de blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir te verhogen.

Kinetische gegevens