ledipasvir/sofosbuvir
Samenstelling
Harvoni Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: ledipasvir 90 mg en sofosbuvir 400 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
ledipasvir/sofosbuvir vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Bij de behandeling van chronische hepatitis C heeft een interferonvrije combinatie van direct werkende antivirale middelen (DAA’s) de voorkeur door het ontbreken van interferon gerelateerde bijwerkingen. De vaste combinatie van sofosbuvir/ledipasvir (al of niet met toevoeging van ribavirine) kan worden toegepast bij chronische hepatitis C genotype 1, genotype 3 of genotype 4. Zie voorts bv. rubriek 4 (therapie-naïeve patiënten), rubriek 5 (eerder behandelde patiënten) en rubriek 8 (gedecompenseerde cirrose) binnen de richtlijn Hepatitis C (pdf, 2MB, apr 2017).
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen, zonodig in combinatie met ribavirine.
Dosering
Chronische hepatitis C:
Volwassenen:
90/400 mg 1×/dag. De behandelduur voor genotype 1 en 4 zonder cirrose is 12 weken; bij niet eerder behandelde patiënten met genotype 1, kán 8 weken worden overwogen; bij eerder behandelde patiënten met onzekere volgende herbehandelingsopties, 24 weken. De behandelduur voor genotype 1 en 4 met gecompenseerde cirrose is 24 weken; bij minder kans op klinische ziekteprogressie en met aanwezigheid van volgende herbehandelingsopties, kán 12 weken worden overwogen. De behandelduur voor genotype 1 en 4 met gedecompenseerde cirrose, òf vóór of na een levertransplantatie, is 24 weken (in combinatie met ribavirine). De behandelduur voor genotype 3 met cirrose en/of bij falen van een eerdere behandeling is 24 weken (in combinatie met ribavirine).
Dosering ribavirine: patiënt met gedecompenseerde cirrose: starten met 600 mg/dag in verdeelde doses; bij goed verdragen, verhogen tot max. 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) of 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag. Bij niet verdragen van de startdosis de dosering verlagen op basis van de hemoglobineconcentratie; zonder gedecompenseerde cirrose: 1000 mg (bij een lichaamsgewicht < 75 kg) en 1200 mg (bij een lichaamsgewicht ≥ 75 kg) per dag in 2 afzonderlijke doses. Indien een ernstige bijwerking optreedt, de dosis van ribavirine aanpassen of de toediening onderbreken. Zie voor de start- en stopcriteria hierbij de officiële productinformatie (CBG/EMA) van Harvoni.
Bij overgeven binnen 5 uur na inname van de dosis, een extra tablet innemen.
Bij vergeten van een dosis de tablet alsnog innemen indien dit binnen 18 uur wordt bemerkt; de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip nemen.
Vanwege de bittere smaak de tablet in zijn geheel innemen. Ribavirine heel innemen met voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid.
In combinatie met ribavirine is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met die van ribavirine. Zie hiervoor ribavirine#bijwerkingen.
Interacties
Ledipasvir is een remmer van Pgp en BCRP. Verder remt ledipasvir CYP3A4 en UGT1A1 in de darm. Ledipasvir en sofosbuvir zijn zelf substraat voor Pgp en BCRP.
Vanwege remming van transporteiwitten, waardoor er meer kans is op myopathie en rabdomyolyse, is gelijktijdige toediening met rosuvastatine gecontra-indiceerd. Overweeg bij gelijktijdig gebruik van andere statinen een lagere dosering van deze en controleer op tekenen van myopathie.
Vermijd vanwege een verminderde werkzaamheid van ledipasvir en sofosbuvir combinatie met Pgp-inducerende middelen zoals rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital en rifabutine; de combinatie met sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Door remming van Pgp verhoogt ledipasvir+sofosbuvir de plasmaspiegel van digoxine (controleer de plasmaspiegel van digoxine) en dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie).
Bij combinatie met simeprevir stijgen de plasmaconcentraties van simeprevir, ledipasvir en sofosbuvir; de combinatie wordt niet aanbevolen.
De combinatie van ledipasvir+sofosbuvir met tenofovir in aanwezigheid van een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) of met tenofovir/emtricitabine+atazanavir met ritonavir alleen toepassen indien geen alternatieven voorhanden zijn en hierbij regelmatig de nierfunctie controleren. Ook kan door stijging van de bloedspiegel van atazanavir icterus ontstaan.
Combinatie met tipranavir+ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege een verminderde werkzaamheid van ledipasvir+sofosbuvir.
De oplosbaarheid van ledipasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en ledipasvir+sofosbuvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend worden toegediend met doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers niet toedienen vóór ledipasvir+sofosbuvir; gelijktijdige toediening kan wel, met doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.
Ledipasvir+sofosbuvir alleen met amiodaron combineren als er geen alternatief beschikbaar is, omdat bij de combinatie ernstige bradycardie en hartblok zijn waargenomen; nauwlettende controle wordt aanbevolen. Als het risico van bradyaritmie groot is, wordt continue klinische bewaking gedurende 48 uur aanbevolen bij start van de combinatie. Dit geldt ook indien amiodaron tot enkele maanden eerder is gestopt (extreem lange halfwaardetijd amiodaron). Laat de patiënt direct contact opnemen bij eerste tekenen van bradycardie en hartblok.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden. Indien echter gecombineerd met ribavirine, dan is gebruik gecontra-indiceerd; zie tevens: ribavirine#zwangerschap.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Zowel ledipasvir als sofosbuvir: bij de mens onbekend, bij dieren ja. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden. In combinatie met ribavirine is gebruik gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen
Er zijn weinig klinische gegevens van het gebruik bij genotype 3 en 4. De combinatie is niet onderzocht bij genotype 2, 5 en 6.
Een NS5A-resistentiemutatie vermindert aanzienlijk de gevoeligheid voor ledipasvir.
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die dialyse vereist. Ook zijn er geen gegevens over het gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een hepatitis B-infectie en bij kinderen (< 18 jaar).
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ledipasvir/sofosbuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ledipasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide pro-drug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur (ledipasvir), ½–2 uur (sofosbuvir). |
| Eiwitbinding | > 99,8% (ledipasvir). |
| Metabolisering | Nauwelijks (ledipasvir). In hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (uridine analoog trifosfaat) en inactieve metabolieten (sofosbuvir). De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. |
| Eliminatie | Ledipasvir: voornamelijk met de feces en vnl. onveranderd (biliaire secretie). Sofosbuvir: vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels in de vorm van de belangrijkste inactieve metaboliet en ca. 3,5% als sofosbuvir; verder (ca. 14%) met de feces. |
| T 1/2el | ca. 47 uur (ledipasvir), 0,4 uur (sofosbuvir). |
Geneesmiddelgroep
ledipasvir/sofosbuvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.