sofosbuvir/velpatasvir

Behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij volwassenen, bij gecompenseerde cirrose (bij alle genotypen) in combinatie met ribavirine; bij genotype 3 en daarbij een gecompenseerde cirrose optioneel met ribavirine.

Sofosbuvir/velpatasvir alleen met amiodaron combineren als er géén alternatieve antiaritmische behandelingen beschikbaar zijn. Wanneer sofosbuvir gecombineerd met een ander direct werkend antiviraal middel (DAA) wordt toegepast met amiodaron kunnen ernstige bradycardie en hartblok optreden; nauwlettende controle wordt aanbevolen. Als het risico van bradyaritmie groot is, wordt continue klinische bewaking gedurende 48 uur aanbevolen bij start van de combinatie. Dit geldt ook indien amiodaron tot enkele maanden eerder is gestopt vanwege de extreem lange halfwaardetijd van amiodaron. Laat de patiënt direct contact opnemen bij eerste tekenen van bradycardie en hartblok.

Velpatasvir en sofosbuvir zijn substraat voor Pgp en BCRP. Velpatasvir is ook substraat van OATP1B. In vitro is ook omzetting van velpatasvir door CYP2B6, -2C8 en -3A4 waargenomen. Vanwege een sterk verminderde werkzaamheid van velpatasvir en sofosbuvir is de combinatie met krachtige inductoren van Pgp, CYP2B6, -2C8 en -3A4 gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke inducerende middelen zijn rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid. Matig-sterke inductoren van Pgp of CYP (bv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine) kunnen door daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir eveneens leiden tot een verminderd therapeutisch effect; de gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Klinisch significante interacties met remmers van Pgp, BRCP, OATP en CYP450 worden niet verwacht; sofosbuvir/velpatasvir kan worden gecombineerd met dergelijke remmers.

Velpatasvir is zelf een remmer van de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BRCP, OATP1B1 en -1B3. Wees daarom in verband met een grotere blootstelling voorzichtig met de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraat zijn van deze transporteiwitten en een geringe therapeutische breedte hebben, zoals is vastgesteld voor digoxine (Pgp substraat, controle van digoxinespiegels aanbevolen). Door remming van Pgp verhoogt sofosbuvir/velpatasvir mogelijk ook de plasmaspiegel van dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie) en tenofovir (met name bij gebruik van een HIV-regime dat een farmacokinetische booster bevat (ritonavir of cobicistat)). De toename in de blootstelling aan tenofovir (AUC en C_max) bedraagt ongeveer 40-80% bij gelijktijdige behandeling met diverse HIV-regimes. De veiligheid hierbij is niet vastgesteld, controleer op bijwerkingen van tenofovir, in het bijzonder bij een toegenomen kans op een nierfunctiestoornis.

Combinatie met statines: Bij gelijktijdige toediening met rosuvastatine (BRCP- en OATP1B1-substraat) is de maximale dosering rosuvastatine 10 mg in verband met toename van de plasmaconcentratie en kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Ondanks dat pravastatine ook OATP1B1-substraat is, is hier geen dosisaanpassing bij nodig (beperkte toename plasmaconcentratie). Interacties met andere statinen zijn niet uitgesloten; overweeg een lagere dosering en controleer op bijwerkingen.

De absorptie van velpatasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en sofosbuvir/velpatasvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H₂-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend (12 uur interval) worden toegediend in doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Het gebruik van protonpompremmers wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is de protonpompremmer minstens 4 uur na sofosbuvir/velpatasvir (moet in dat geval ingenomen mét voedsel) laten gebruiken in maximale doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.

Controleer nauwlettend de INR-waarde bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, gezien de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert

Voor een beoordeling van afname van activiteit van sofosbuvir en velpatasvir bij bepaalde substituties, welke leiden tot resistentie-geassocieerde substituties (RAS) van het virus, bij de verschillende genotypen zie de productinformatie van de fabrikant CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje resistentie).

Er zijn géén klinische gegevens die de werkzaamheid van sofosbuvir/velpatasvir ondersteunen als een eerdere behandeling met een NS5A-remmer heeft gefaald. Op grond van NS5A-RAS die vaak voorkomen bij dergelijke patiënten, en daarnaast in vitro farmacologie en uitkomsten van de behandeling bij NS5A-naïeve patiënten met NS5A-RAS kan de therapie, in combinatie met ribavirine, echter in overweging worden genomen als er een hoog risico is op klinische ziekteprogressie én er geen alternatieve behandelopties zijn.

Co-infectie met HBV: er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een hepatitis B-infectie. De klaring van HCV kan echter leiden tot verhoogde replicatie van HBV; tijdens de behandeling voor hepatitis C en in de follow-up daarna de HBV-waarden controleren.

Co-infectie met HIV: wees voorzichtig met de combinatie met tenofovir-bevattende geneesmiddelen, vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie en/of er tevens gebooste HIV-proteaseremmers worden toegepast. Zie ook de rubriek Interacties.

Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening die hemodialyse vereist. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met cirrose én een Child-Pugh-score van 10-15 of bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn eveneens niet vastgesteld.

Symptomen
geen andere dan de bijwerkingen waargenomen bij doseringen tot 1200 mg (sofosbuvir) of 500 mg (velpatasvir).

Therapie
er is geen specifiek antidotum. De behandeling is ondersteunend.

Voor meer informatie over een vergiftiging met sofosbuvir/velpatasvir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV: NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die via intracellulair metabolisme in de lever wordt omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase. Velpatasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions.

Kinetische gegevens