isoniazide/rifampicine

• Alle vormen van tuberculose, veroorzaakt door mycobacteriën die gevoelig zijn voor rifampicine en isoniazide.

De combinatie met andere tuberculostatica is mogelijk, combinatie met pyrazinamide vermeerdert wel de kans op bijwerkingen op de lever.

Interacties met rifampicine:

Rifampicine is de sterkste inductor van het cytochroom P450-systeem, vooral van CYP3A(4) en CYP2C subfamilies. Verder induceert rifampicine ook UDP-glucuronyltransferases. Deze inducerende effecten van rifampicine kunnen leiden tot subklinische plasmaspiegels van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van deze iso-enzymen met als gevolg een verminderd effect of zelfs verlies van effect. Bij een prodrug die juist geactiveerd wordt kan er sprake zijn van een toename aan bijwerkingen. De enzyminductie is binnen enkele dagen merkbaar, maximaal binnen ca. 10 dagen en neemt geleidelijk af, gedurende 2 of meer weken na het stoppen van de behandeling. Houdt hiermee rekening bij de combinatie met andere geneesmiddelen. Vanwege het bovenstaande is gelijktijdig gebruik van rifampicine met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd: voriconazol, proteaseremmers (met uitzondering van ritonavir bij een volledige dosering of 600 mg 2×/dag). Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen met o.a.: nevirapine, ritonavir (in lage doses als booster), simvastatine en systemisch toegediend ketoconazol (verlaging van de plasmaspiegel van zowel ketoconazol als rifampicine).

Bij gelijktijdig gebruik met veel andere geneesmiddelen kunnen speciale voorzorgen en/of aanpassing van de dosering nodig zijn; raadpleeg hiervoor altijd de betreffende preparaatteksten vóór het toepassen van de combinatie met rifampicine. Met name bij gelijktijdig gebruik van orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten), orale bloedglucoseverlagende middelen, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cimetidine, carbamazepine, fenytoïne, benzodiazepinen, clozapine, haloperidol, tricyclische antidepressiva, methadon, morfine, efavirenz, kinidine, fluvastatine en moet hiermee rekening worden gehouden door eventuele aanpassing van de dosering van deze middelen. Ook bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers, calciumantagonisten, digoxine, disopyramide, propafenon, diazepam, nitrazepam, chlooramfenicol, claritromycine, corticosteroïden, ketoconazol, itraconazol, en zidovudine moet rekening worden gehouden met een verminderde werking van deze middelen. Dit is echter geen volledige opsomming.

De betrouwbaarheid van systemische hormonale anticonceptiva kan verminderen; adviseer om over te stappen op andere anticonceptieve methoden.

Rifampicine kan de galuitscheiding vertragen van röntgencontrastmiddelen die voor galblaasonderzoek worden gebruikt.

Combinatie van rifampicine en halothaan kan de hepatotoxiciteit van beide geneesmiddelen vergroten; de combinatie vermijden.

Interacties met isoniazide:

Rifampicine, halothaan en ook aminosalicylzuur vermeerderen de kans op hepatotoxische reacties.

Gelijktijdige toediening met corticosteroïden kan de plasmaspiegels van isoniazide verlagen door verhoging van de metabole of renale klaring.

Isoniazide kan de plasmaspiegel van carbamazepine verhogen tot soms toxische waarden; bij gelijktijdig gebruik de plasmaspiegel van carbamazepine controleren en letten op eerste tekenen van carbamazepine-intoxicatie zoals hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, verwardheid, wazig zien en braken. Ook de plasmaspiegel van fenytoïne kan stijgen; dit lijkt vooral van belang bij langzame acetyleerders. Omdat rifampicine de fenytoïneplasmaspiegel juist kan verlagen, is het effect bij gelijktijdige toediening van fenytoïne moeilijk in te schatten. Isoniazide verhoogt daarnaast ook de plasmaspiegel van theofylline, aanpassing van de theofyllinedosering kan nodig zijn.

Isoniazide heeft lichte tot matige MAO-remmende eigenschappen. Wees voorzichtig met het combineren met serotonerge geneesmiddelen (zoals serotonine heropname -remmers; bv. SSRI’s en SNRI’s) en controleer bij combinatie op tekenen van het serotoninesyndroom.

Voedsel met een hoog gehalte aan tyramine of histamine vermijden; door remming van monoamine-oxydase en diamine-oxidase kan voedsel dat tyramine (kaas, rode wijn) of histamine (bv. tonijn) bevat leiden tot hypertensie, tachycardie, hartkloppingen, hoofdpijn, overmatig blozen en misselijkheid.

Combinatie met disulfiram kan leiden tot coördinatiestoornissen en psychotische verschijnselen; de combinatie vermijden.

Aluminiumbevattende preparaten (antacida) kunnen de resorptie van isoniazide verminderen, daarom isoniazide 1 uur eerder innemen.

• ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 25 ml/min);
• acute leverziekte (zoals icterus, virale hepatitis, symptomatische hepatitis (van andere oorsprong);
• een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde hepatitis en acute leverziekten, ongeacht hun oorsprong;
• acute porfyrie;
• trombocytopenie of hemolytische anemie als gevolg van rifampicinetoediening in de voorgeschiedenis;
• overgevoeligheid voor rifamycinen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij epilepsie of andere neurologische aandoeningen (m.n perifere neuritis), bij alcoholisten, ondervoede patiënten, diabetes mellitus, een chronische leverziekte, en ook bij matig ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 25–60 ml/min; toepassing bij een creatinineklaring < 25 ml/min is gecontra-indiceerd).

Vóór aanvang van de behandeling: leverenzymwaarden, bilirubine, serumcreatinine, volledige bloedwaarden en het aantal bloedplaatjes bepalen. Daarna ook regelmatig het bloedbeeld vervolgen.

Ten aanzien van de lever(functie: wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie; bij deze patiënten tijdens de therapie wekelijks, of iedere 2 weken, ALAT en ASAT controleren en eventueel de rifampicinespiegel bepalen voor optimalisering van de dosis. Bij een normale leverfunctie stijgen de transaminasespiegels vaak gedurende de eerste weken van de behandeling tot boven de ULN; deze dalen meestal vanzelf gedurende de derde behandelmaand, zonder de behandeling te onderbreken. Voer ook leverfunctietesten uit als koorts, braken, geelzucht of andere verslechtering van de conditie van de patiënt daarna optreedt. Ook hyperbilirubinemie kan ontstaan, op cellulair niveau van de uitscheidingswegen van de lever, door competitie van rifampicine en bilirubine. Een matige toename van bilirubine en/of transaminasewaarden is op zichzelf geen indicatie om de behandeling te onderbreken; herhaal de leverfunctietesten en volg de trends van de waarden in relatie tot de klinische conditie van de patiënt. Onderbreking van de behandeling met isoniazide wordt aanbevolen bij icterus óf als de transaminasen 5× de ULN overschrijden óf als de transaminasen 3× de ULN overschrijden én er daarbij klachten zijn; terugtrekking van rifampicine wordt alleen aanbevolen als de leverfunctie niet terugkeert tot het normale niveau of de transaminasen 5× de ULN overschrijden. De toediening permanent staken bij ernstige of progressieve leverfunctiestoornissen. Indien de leverfunctie wel tot normaalwaarden is teruggekeerd, de leverfunctie dagelijks volgen totdat de onderhoudsbehandeling is bereikt; hierna gedurende twee weken wekelijks testen en daarna gedurende zes weken iedere twee weken. Hierna de leverfunctie periodiek volgen. De combinatie van rifampicine met isoniazide kan, met name bij langzame acetyleerders, de kans op hepatotoxische reacties doen toenemen; daarom bij bekende (extreem) langzame acetyleerders de twee afzonderlijke componenten toedienen. Instrueer de patiënt zich te melden bij voortekenen van hepatitis zoals misselijkheid, braken, anorexie, vermoeidheid, zwakte en malaise en staak hierbij, of bij signalen van hepatotoxiciteit, de behandeling.

Hersenbloedingen (al dan niet fataal), zijn gemeld na continueren/hervatten van de behandeling na het optreden van purpura.

Pyridoxineprofylaxe (vitamine B₆; 20–50 mg per dag, bij kinderen 10 mg per dag) toepassen bij langzame acetyleerders, bij nierfunctiestoornissen, diabetici, ouderen, zwangeren (zie rubriek Zwangerschap), tijdens lactatie (zie rubriek Lactatie), alcoholisten en ondervoede kinderen en bij (volwassenen met) een dosering isoniazide boven 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

De toediening van rifampicine permanent staken bij ernstige nierinsufficiëntie, trombocytopenie, hemolytische anemie en bij optreden van ernstige overgevoeligheidsreacties. Bij eventuele herinstelling van de therapie na optreden van minder ernstige overgevoeligheidsreacties (koorts, sommige huidreacties) wachten totdat de symptomen zijn verdwenen; hierna rifampicine en isoniazide als afzonderlijke preparaten (rifampicine en isoniazide) en in zeer lage doseringen toedienen; de dosering geleidelijk verhogen bij uitblijven van overgevoeligheidsreacties.

Bij hervatting van de therapie (of bij intermitterende therapie) na een onderbreking kunnen influenza-achtige symptomen voorkomen, die een voorbode kunnen zijn van ernstige complicaties (zie Bijwerkingen). De frequentie varieert en kan oplopen tot 50% van de patiënten die wekelijks ≥ 25 mg/kg rifampicine krijgen. Overweeg bij optreden van influenza-achtige verschijnselen indien intermitterende therapie is aangegaan, over te schakelen naar dagelijkse medicatie, hierbij insluipend doseren (zie rubriek Doseringen van de afzonderlijke preparaten).

Urine, zweet, speeksel, traanvocht en feces kunnen oranje/rood verkleuren. Zachte contactlenzen kunnen blijvend rood kleuren.

Microbiologische methoden voor de bepaling van de plasmaconcentraties van foliumzuur en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) kunnen niet gebruikt worden tijdens de behandeling met rifampicine, omdat rifampicine in competitie is met bilirubine en broomsulfaleïne. Om fout-positieve reacties te voorkomen de broomsulfaleïne test uitvoeren de ochtend vóór toediening van rifampicine.

Symptomen
(ten gevolge van overdosering van isoniazide): pupilverwijding, optische hallucinaties, perifere neuropathie, convulsies, coma, ernstige metabole acidose, acetonurie, hyperglykemie. Inname van 10–15 g isoniazide is levensbedreigend; bij kinderen zijn dodelijke vergiftigingen gezien na inname van 3 g. De symptomen en gevolgen van overdosering van rifampicine zijn variabel. Onder de symptomen behoren o.a. maag-darmklachten, zweten, dyspneu, convulsies, nierfalen, levertoxiciteit, gedaald bewustzijn, gegeneraliseerde jeuk, gezichtsoedeem, mogelijk longoedeem. Roodoranje verkleuring van huid en urine.

Therapie
zo spoedig mogelijk pyridoxine i.v. toedienen in een hoeveelheid die in grammen equivalent is aan de hoeveelheid ingenomen isoniazide. De toedieningssnelheid is 500 mg/min. Bij een onbekende dosis is de pyridoxinedosering bij volwassen 5 gram; bij kinderen 70 mg/kg (max. 5 gram). Bij aanhoudende convulsies of het optreden van coma pyridoxine elke 5–20 minuten herhalen tot de convulsies uitblijven. De pyridoxinetoediening kan een isoniazide-geïnduceerd coma tegengaan. Bij convulsies en/of bij sterke achteruitgang van de leverfunctie die langer dan 24 uur duurt, ook hemodialyse toepassen, omdat indien niet toegepast de metabolisering van isoniazide sterk afneemt en de T_1/2 aanzienlijk kan worden verlengd. Het gebruik van fenytoïne bij convulsies vermijden, o.a. vanwege CYP2C9 remming door isoniazide.

Voor meer informatie over symptomen en behandeling bij een vergiftiging met isoniazide/rifampicine neem contact om met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum of zie de stofmonografie op toxicologie.org/isoniazide.

Isoniazide is een tuberculostaticum met, in hoge doseringen, een bactericide werking. Isoniazide is alleen werkzaam bij delende cellen. Het werkingsspectrum is smal en omvat alleen mycobacteriën (incl. M. tuberculosis), atypische mycobacteriën zijn doorgaans resistent.

Rifampicine is een bactericide antibioticum; het werkingsspectrum omvat naast mycobacteriën (incl. M. tuberculosis) ook de meeste Gram-positieve micro-organismen.

Bij monotherapie van isoniazide ontstaan gemakkelijk mutanten. Omdat ook bij rifampicine snel resistentie optreedt, wordt rifampicine normaliter alleen in combinatietherapie toegepast. Zowel isoniazide als rifampicine zijn bij M. tuberculosis zowel intra- als extracellulair werkzaam.

Kinetische gegevens