lamivudine
Samenstelling
Epivir ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 200 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Lamivudine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg, 300 mg
Zeffix GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 200 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
HIV: De keuze van de verschillende preparaten is afhankelijk van diverse aspecten (zie de richtlijn HIV). Bij de behandeling van een HIV-infectie bij therapie-naïeve patiënten wordt de voorkeur gegeven aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste proteaseremmer.
Chronische hepatitis B: Bij de initiële behandeling van chronische hepatitis B komen (peg)interferon α, entecavir of tenofovir in aanmerking volgens deHBV-Richtlijn 2012 (PDF op mdl.nl).
Aan de vergoeding van lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Behandeling van:
- HIV-1-infectie in combinatie met andere anti-retrovirale middelen;
- Volwassenen met gecompenseerde chronische hepatitis B met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde waarden in serum van alanineaminotransferase(ALAT)-spiegels én histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose, indien het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk óf niet geschikt is;
- Volwassenen met gedecompenseerde hepatitis in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine.
Dosering
HIV-infectie:
Volwassenen en kinderen > 25 kg:
(Ook bij patiënten met tevens een chronische hepatitis B-infectie): 150 mg 2×/dag óf 300 mg 1×/dag. Bij overgaan naar een dosering 1×/dag, de eerstvolgende ochtend 300 mg innemen; bij voorkeur voor toediening in de avond, in de ochtend nog 150 mg toedienen en in de avond 300 mg.
Nierfunctiestoornis:: creatinineklaring 30–49 ml/min: 150 mg als startdosis, gevolgd door 150 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 100 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 50 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: 50 mg als startdosis, gevolgd door 25 mg 1×/dag.
Kinderen < 25 kg:
Drank: 4 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag óf 8 mg/kg 1×/dag, max. 300 mg per dag. Tabletten: dit is voor een lichaamsgewicht ≥ 20 tot < 25 kg: ’s ochtends 75 mg en ’s avonds 150 mg, of 225 mg 1×/dag; 14 tot < 20 kg: 75 mg 2×/dag of 150 mg 1×/dag. Bij kinderen vanaf 3 maanden tot 1 jaar oud wordt het tweemaal daags regime aanbevolen; indien niet haalbaar overweeg dan een dosis eenmaal per dag; er zijn relatief weinig gegevens bekend over eenmaal daags doseren bij deze patiëntengroep.
Nierfunctiestoornis (kinderen > 3 mnd, < 25 kg): creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 4 mg/kg, gevolgd door 4 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 4 mg/kg gevolgd door 2,6 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 4 mg/kg gevolgd door 1,3 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 1,3 mg/kg gevolgd door 0,7 mg/kg 1×/dag.
Er zijn relatief weinig gegevens bij kinderen < 3 maanden, zie voor meer informatie hierover de Epivir-productinformatie (PDF) of de Zeffix-productinformatie (PDF).
Chronische hepatitis B-infectie:
Volwassenen:
100 mg 1×/dag. Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B zonder cirrose de behandeling voortzetten ten minste 6–12 maanden nadat HBeAg-seroconversie is bevestigd, om het risico van virologische relaps te beperken, of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden. Staken van de behandeling overwegen bij verlies van effectiviteit (blijvende terugkeer serum-ALAT-waarde en HBV-DNA naar niveau van voor de behandeling, verslechtering leverhistologie of andere tekenen van hepatitis). Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (pre-core mutant) zonder cirrose de behandeling voortzetten ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat verlies van werkzaamheid is vastgesteld.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen, cirrose of bij een levertransplantaat wordt staken van de behandeling niet aangeraden.
Bij co-infectie met HIV: de dosering zoals voorgeschreven voor HIV-infecties handhaven.
Nierfunctiestoornis: creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 50 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 25 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 15 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg 1×/dag. Bij intermitterende hemodialyse (≤ 4 uur dialyse 2-3×/week) de initiële dosering verlagen aan de hand van de creatinineklaring van de patiënt, tijdens de dialyse zijn geen verdere dosisaanpassingen nodig.
De drank of tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, de drank gebruiken of eventueel de tabletten fijnmaken en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof vermengen; daarna het mengsel onmiddellijk innemen.
Bijwerkingen
Bij HIV-infectie: Vaak (1-10%): vermoeidheid, malaise, koorts. Hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, buikkrampen, diarree. Hoesten, neusklachten. Spierpijn. Huiduitslag, alopecia.
Soms (0,1-1%): neutropenie, anemie, trombocytopenie. (Tijdelijke) verhoging van serumleverenzymen (ASAT, ALAT).
Zelden (0,01-0,1%): hepatitis. Verhoging van serumamylasespiegels, pancreatitis. Rabdomyolyse. Angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): ’pure red cell’-aplasie. Perifere neuropathie, paresthesie.
Verder zijn gemeld: bij gebruik van nucleoside-analoga lactaatacidose (soms fataal) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) en met metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus, hyperlactatemie). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij het starten van cART bij ernstige immunodeficiëntie kan het immuunreconstitutiesyndroom optreden, waarbij ook auto-immuunziekten (zoals M. Graves) kunnen ontstaan, soms vele maanden na het beginnen van de behandeling.
Bij HBV-infectie: Zeer vaak (> 10%): verhoging ALAT-waarden.
Vaak (1–10%): huiduitslag, jeuk. Verhoging CPK-waarden, spieraandoeningen inclusief spierpijn en spierkrampen.
Zelden (0,01–0,1%): angio-oedeem.
Verder zijn gemeld: trombocytopenie, lactaatacidose, rabdomyolyse.
Interacties
Via beïnvloeding van actieve secretie door de nieren kunnen bij combinatie met emtricitabine (en andere cytidine analoga) de plasmaspiegels van zowel lamivudine als emtricitabine stijgen; de combinatie vermijden.
Trimethoprim verhoogt via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren de blootstelling aan lamivudine met ca. 40%; gelijktijdige toediening met hoge doses (zoals bij de behandeling van Pneumocystis jiroveci-pneumonie met cotrimoxazol) vermijden. Bij lagere dosering is alleen dosisaanpassing van lamivudine nodig indien er sprake is van een verminderde nierfunctie.
Lamivudine vermindert mogelijk de werkzaamheid van cladribine (door remming van de intracellulaire fosforylering van cladribine); gelijktijdige toediening vermijden.
Zie voor meer informatie over interacties van lamivudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).
Zwangerschap
Lamivudine passeert de placenta.
Teratogenese: Gegevens over het gebruik van lamivudine bij meer dan 1000 zwangerschappen laten geen aangeboren afwijkingen zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale beschadiging kunnen veroorzaken. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast laattijdig optredende neurologische (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) stoornissen.
Advies: Op strikte indicatie gebruiken. Het kind dat in utero is blootgesteld aan lamivudine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfuncties.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in een concentratie gelijk aan die in het serum. De serumconcentraties van lamivudine bij de zuigeling zijn echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau’s wanneer zuigelingen de leeftijd van 24 weken bereiken.
Farmacologisch effect: Het is onwaarschijnlijk dat de lage serumconcentratie bij de zuigeling tot bijwerkingen leidt.
Advies: Bij vrouwen met een HIV-infectie: het geven van borstvoeding ontraden om overdracht van HIV te voorkomen. Bij vrouwen met hepatitis B: weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding. Bij HBV-overdracht door de moeder, ondanks adequate profylaxe, overwegen te stoppen met borstvoeding om de kans op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het kind te reduceren.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Algemeen: Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden) de behandeling onmiddellijk staken. Lactaatacidose is (in afwezigheid van hypoxemie) gerapporteerd bij gebruik van nucleoside-analoga en wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis. Wees daarom voorzichtig bij (in het bijzonder bij obese vrouwen met) hepatomegalie of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Co-infectie met HCV (behandeld met interferon α en ribavirine) is tevens een risicofactor. Vroege symptomen van hyperlactatemie omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies en respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (incl. verzwakte motoriek). Lactaatacidose treedt gewoonlijk op na behandeling van een paar maanden. Ernstige (soms fataal verlopende) gevallen zijn in verband gebracht met pancreatitis, leversteatose, lever- en nierfalen. Staak de behandeling: bij optreden van symptomatische hyperlactatemie, metabole- of lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.
Bij HIV-infectie: Wees voorzichtig bij ernstige immunodeficiëntie in verband met meer kans op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden kunnen leiden zoals cytomegalovirus retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook kunnen in dit kader (vaak pas na vele maanden) auto-immuunziekten optreden (zoals M. Graves). Bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij een chronische co-infectie met HBV of HCV neemt de kans op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen toe. Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis nauwlettend controleren; bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Bij optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten de diagnose osteonecrose overwegen. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga (zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie). Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij kinderen jonger dan 3 maanden.
Bij HBV-infectie: Tijdens behandeling minimaal elke drie maanden ALAT-en HBV-DNA-waarden meten en bij HBeAg-positieve patiënten elke zes maanden het HBeAg. Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door een voorbijgaande toename van de serum-ALAT-waarde. Na starten kan de serum-ALAT-waarde stijgen terwijl de serum HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij gecompenseerde leverziekte gaat zo’n stijging van de serum-ALAT-waarde doorgaans niet vergezeld van een toename van de serum bilirubineconcentraties of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Bij langdurige therapie is ontwikkeling van YMDD-mutanten mogelijk, waarbij de serum-ALAT-waarde stijgt en HBV-DNA opnieuw verschijnt; bij ontstaan van YMDD-mutanten de toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine overwegen. Na staken van de behandeling kan eveneens een acute exacerbatie optreden met een stijging in zowel de serum-ALAT-waarde als de HBV-DNA-spiegel. Meestal zijn deze exacerbaties, vaak optredend tussen 8–12 weken na de behandeling, spontaan reversibel, maar enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Na staken van de behandeling daarom gedurende ten minste 4 maanden regelmatig ALAT-waarden en bilirubinespiegels bepalen en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het opnieuw opstarten van een lamivudinebehandeling bij patiënten met een recidiverende hepatitis na de vorige behandeling. Bij het ondergaan van een transplantatie of bij gedecompenseerde levercirrose is er meer kans op actieve virusreplicatie. Dergelijke patiënten minstens iedere maand controleren op klinische, virologische en serologische parameters geassocieerd met hepatitis B, antivirale respons, lever- en nierfunctie; na eventueel staken van de behandeling tot ten minste zes maanden hierna blijven controleren op deze parameters. Behandeling van HBV-infectie met lamivudine monotherapie bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met HIV, maar hiervoor geen therapie nodig hebben, kan resulteren in het ontstaan van een HIV-mutatie.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar), bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HCV of HDV, bij HBeAg-negatieve (pre-core mutante) patiënten en bij patiënten die tevens een immunosuppressieve behandeling ondergaan (incl. chemotherapie).
Overdosering
Eigenschappen
Nucleoside-analoog (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV).
Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Bij hepatitis B-infectie berust het werkingsmechanisme op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. |
| F | 80–85% volwassenen, 58–66% kinderen < 12 jaar. |
| T max | ca. 1 uur, vertraagd met voedsel. |
| V d | ca. 1,3 l/kg. |
| Overig | Penetratie in liquor: spiegels ca. 12% van die in plasma. |
| Eliminatie | vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem). Lamivudine wordt door hemodialyse verwijderd. |
| T 1/2el | plasma lamivudine 5–7 uur, intracellulair lamivudinetrifosfaat 16–19 uur. |
Geneesmiddelgroep
lamivudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.