tenofovirdisoproxil
Samenstelling
Tenofovirdisoproxil (als fumaraat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 245 mg
Viread (als fumaraat) Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 123 mg, 163 mg, 204 mg, 245 mg
- Toedieningsvorm
- Granules
- Sterkte
- 33 mg/g
- Verpakkingsvorm
- flacon 60 g met maatschepje
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
HIV: De keuze van verschillende preparaten is afhankelijk van diverse aspecten (zie de richtlijn HIV). Bij de behandeling van een HIV-infectie bij therapie-naïeve patiënten wordt de voorkeur gegeven aan een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) en een derde middel uit één van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste proteaseremmer.
Tenofovirdisoproxil dient te worden toegepast volgens de meest actuele richtlijnen van de Nederlandse Vereniging van HIV-behandelaren door met deze therapie vertrouwde artsen.
Chronische hepatitis B: Bij de initiële behandeling van chronische hepatitis B komen (peg)interferon α, entecavir of tenofovir in aanmerking volgens de HBV-Richtlijn 2012(PDF op mdl.nl).
Aan de vergoeding van tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- HIV-1-infectie in combinatie met andere anti-retrovirale middelen bij:
- volwassenen, zowel ’therapie-naïef’ als eerder met andere antiretrovirale middelen behandeld;
- kinderen en adolescenten (2–18 jaar) met NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten.
- Chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose;
- gedecompenseerde leverziekte;
- aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus.
- Chronische hepatitis B bij adolescenten (12–18 jaar) met:
- gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose.
Dosering
Elk afgestreken schepje granules (= één gram granules) bevat 33 mg tenofovirdisoproxil.
HIV-1-infectie
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar (≥ 35 kg lichaamsgewicht):
245 mg 1×/dag. (tablet of 7,5 schepje granules).
Voor ouderen (> 65 jaar) kan er geen dosisaanbeveling worden gedaan, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn.
Nierfunctiestoornissen: dosering d.m.v. tabletten: volwassenen: creatinineklaring 30–49 ml/min één tablet van 245 mg om de 48 uur; creatinineklaring 10–29 ml/min een tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur. Hemodialyse*: één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie. *Hierbij is uitgegaan van drie hemodialysesessies per week van ieder ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse. Er zijn geen aanbevelingen voor dosis/intervalaanpassingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min. Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Nierfunctiestoornissen: dosering d.m.v. granules: volwassenen: creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 10-19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag; hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie. Er zijn geen dosisaanbevelingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min. Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Kinderen van 2 tot 12 jaar:
6,5 mg/kg lichaamsgewicht 1 ×/dag. Voor kinderen tot 6 jaar zijn alleen de granules beschikbaar. Vanaf 6 jaar kunnen ook tabletten worden gebruikt (1 tablet 1 ×/dag): bij een lichaamsgewicht van 17–22 kg: 123 mg; 22–28 kg: 163 mg; 28–35 kg: 204 mg.
Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Chronische hepatitis B
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar (≥ 35 kg lichaamsgewicht):
245 mg 1×/dag. Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende 6–12 maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe) is bevestigd, óf tot HBs-seroconversie, óf tot verlies van de werkzaamheid, te worden toegediend. Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-seroconversie óf tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid, te worden toegediend.
Nierfunctiestoornissen: dosering d.m.v. tabletten: creatinineklaring 30–49 ml/min: één tablet van 245 mg om de 48 uur; creatinineklaring 10–29 ml/min: één tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur. Hemodialyse: één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie.
Nierfunctiestoornissen: dosering d.m.v. granules: creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 10-19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag; hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie. Er zijn geen dosisaanbevelingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min. Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.
Als een dosis wordt vergeten, kan deze alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip met voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na inname overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Indien hij/zij ná 1 uur na inname overgeeft, hoeft géén nieuwe dosis ingenomen te worden.
Als de behandeling met tenofovirdisoproxil wordt gestopt bij patiënten met chronische hepatitis B, met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, deze nauwlettend controleren op tekenen van exacerbatie van hepatitis.
Innemen met voedsel. Bij kleinere kinderen en slikproblemen de granules gebruiken; in uitzonderlijke gevallen kan de tablet worden opgelost in minstens 100 ml vloeistof (bv. water, sinaasappelsap, druivensap). De granules mengen met een bakje zacht voedsel waarop niet gekauwd hoeft te worden (bv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding) en dit direct innemen. Gebruik één eetlepel (= ca. 15 ml) voeding per toe te dienen schepje granules. De granules niet mengen met vloeistoffen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.
Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasen.
Soms (0,1–1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie.
Zelden (0,01–0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (zich manifesterend als botpijn, zelden bijdragend aan het ontstaan van fracturen). Lactaatacidose.
Lactaatacidose (soms fataal) samenhangend met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis, nierfalen en verhoogde lactaatspiegels zijn gemeld tijdens het gebruik van nucleoside analoga. Vroege symptomen van lactaatacidose zijn misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire of neurologische symptomen. Lactaatacidose trad gewoonlijk op na behandeling van een paar maanden.
Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlactatemie (zeldzaam), insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus).
Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.
Afname van de botmineraaldichtheid is gemeld bij pediatrische patiënten.
Interacties
Zie voor de interacties van tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens blijkt uit 300–1000 zwangerschapsuitkomsten dat tenofovir niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten.
Advies: Kan (op strikte indicatie) volgens voorschrift worden gebruikt.
Overig: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan andere nucleoside-analoga dan tenofovir met als gevolg neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) en meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen. Indien een kind dat in utero is blootgesteld aan tenofovir relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Borstvoeding door vrouwen met een HBV- of HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HBV of HIV te voorkómen.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met anti-retrovirale middelen en die tevens stammen met de K65R-mutatie bevatten.
Wees voorzichtig bij een nierfunctiestoornis. Controleer de nierfunctie (serumcreatinine én -fosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden en daarna elke drie tot zes maanden indien géén sprake is van risicofactoren; bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis vaker controleren. Start de behandeling niet bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis; stop de behandeling indien zich bij pediatrische patiënten een nierfunctiestoornis ontwikkelt.
Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te stoppen. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij pediatrische patiënten < 0,96 mmol/l daalt. Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een nefroloog over onderbreking van de behandeling. Overweeg het onderbreken van de behandeling als bij volwassen de nierfunctie progressief afneemt zonder andere verklaring; bij pediatrische patiënten de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of indien nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.
Wees ook voorzichtig bij leverfunctiestoornissen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege meer kans op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters. Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Het staken van de behandeling kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis; controleer patiënten gedurende ten minste zes maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.
Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals cytomegalovirus retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Bottoxiciteit, waaronder een vermindering van de botmineraaldichtheid is waargenomen. Er lijkt echter geen toegenomen kans op fracturen of aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de lange termijn effecten van bot- en niertoxiciteit door tenofovir; bovendien is de reversibiliteit van niertoxiciteit is nog niet vastgesteld. Wees echter toch bedacht op osteonecrose als gevolg van het toepassen van cART, bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten
Let bij lichamelijk onderzoek op tekenen van vetherverdeling (lipodystrofie) tijdens de behandeling; overweeg ook controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen met een leeftijd < 2 jaar. De veiligheid en werkzaamheid in geval van chronische hepatitis B zijn niet vastgesteld in de leeftijd van 2-12 jaar, of bij kinderen met een lichaamsgewicht < 35 kg. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus.
De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1.73m² en bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis is eveneens niet onderzocht.
Overdosering
Therapie
tenofovirdisoproxil kan verwijderd worden door middel van hemodialyse; het is onbekend of dit ook kan middels peritoneale dialyse.
Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
| Overig | Tenofovir: |
| F | 25%, bij inname met vetrijke maaltijd ca. 40%. |
| T max | ca. 1 uur, bij inname met voedsel ca. 2 uur. |
| V d | 0,8 l/kg, de hoogste concentraties worden bereikt in de nier, lever en intestinale inhoud. |
| Eliminatie | onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 3 uur hemodialyse). Het is niet bekend of het verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
| T 1/2 | intracellulaire halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat is 10 uur in geactiveerde en 50 uur in rustende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s). |
| T 1/2el | 12–18 uur. |
Geneesmiddelgroep
tenofovirdisoproxil hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.