teriflunomide

Volwassenen met ’relapsing remitting’ multipele sclerose (RRMS).

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten (Pgp of BCRP) zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid; rifampicine vermindert de blootstelling aan teriflunomide met 40%.

Colestyramine of geactiveerde kool leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel of pioglitazon; teriflunomide verhoogt de blootstelling aan repaglinide 2,4×.

Het kan de blootstelling aan orale anticonceptiva verhogen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals duloxetine, theofylline en tizanidine), omdat teriflunomide waarschijnlijk een zwakke inductor is van CYP1A2.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indometacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexaat en zidovudine, omdat teriflunomide waarschijnlijk een remmer van OAT3 is.

Bij gelijktijdig gebruik de dosis rosuvastatine met 50% verlagen; bij gelijktijdig gebruik met andere substraten van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en/of OATP (organisch anion-transporterende polypeptide), vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden.

Gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie is niet beoordeeld; de veiligheid op de lange termijn is niet vastgesteld; zie D voor overzetten van andere MS-medicatie.

Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties.

Niet gelijktijdig gebruiken met leflunomide, omdat dit een afgeleide is van teriflunomide.

• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• ernstige immunodeficiëntie, zoals AIDS;
• significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
• ernstige actieve infectie;
• ernstige nierfunctiestoornis met dialyse vanwege onvoldoende klinische ervaring;
• ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
• bij een vruchtbare vrouw, tenzij zij adequate anticonceptieve maatregelen neemt tijdens de behandeling en zolang haar plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Start de behandeling onder supervisie van een arts met ervaring in behandeling van multipele sclerose.

Controleer vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling bloeddruk, leverenzymen (ALAT/SGPT) en op basis van symptomen volledig bloedbeeld (incl. gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling). Controleer leverenzymen elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, en vervolgens elke 8 weken en bij klinische klachten (als onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, of geelzucht en/of donkere urine). Bij ALAT/SGPT-waarden 2–3× boven de hoogste normaalwaarden (ULN) is een wekelijkse controle aangewezen. Staak de therapie bij verdenking van leverletsel; overweeg stoppen bij een leverenzymconcentratie boven 3× ULN. Licht patiënten voor om symptomen van infectie te melden aan hun arts.

Overweeg bij een ernstige infectie de behandeling (tijdelijk) te staken en voer eventueel een versnelde eliminatieprocedure uit (zie onder Dosering).

De kans op (fatale) interstitiële longziekten (ILD) is verhoogd bij een voorgeschiedenis van ILD tijdens gebruik van leflunomide. Overweeg bij ontstaan of verergering van pulmonale symptomen, zoals aanhoudende hoest en dyspneu, nader onderzoek, of eventueel staken van de therapie (incl. een versnelde eliminatieprocedure).

Wees voorzichtig bij een pre-existente leveraandoening, bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken, een voorgeschiedenis van ILD tijdens het gebruik van leflunomide, patiënten met pre-existente anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, een verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking. Staak de behandeling bij ernstige hematologische reacties (waaronder pancytopenie) en overweeg een versnelde eliminatieprocedure (zie D. en Eig.) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen.

Stop de behandeling definitief bij etterende stomatitis, bij huid en/of spierreacties met vermoeden van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom of Lyell-syndroom) en start direct een versnelde eliminatieprocedure; bij leflunomide zijn eveneens gevallen van een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) gemeld. Stel patiënten hierna niet opnieuw bloot aan teriflunomide.

Vermijd het gebruik van levende verzwakte vaccins.

Overweeg bij ontwikkeling van een perifere neuropathie de behandeling te stoppen en versnelde eliminatieprocedure uitvoeren.

Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Therapie
Versnelde eliminatieprocedure: zie onder Doseringen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met teriflunomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Immuunmodulator met ontstekingsremmende eigenschappen die het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH), nodig voor de novo pyrimidinesynthese, selectief en reversibel remt. Hierdoor blokkeert teriflunomide de proliferatie van delende cellen die de novo pyrimidinesynthese nodig hebben om te vermeerderen. Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van teriflunomide bereikt wordt, is niet volledig bekend, maar heeft mogelijk te maken met een daling van het aantal lymfocyten.

Kinetische gegevens