darunavir/cobicistat

Behandeling van HIV-1-infectie in combinatie met andere anti-retrovirale middelen bij volwassenen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en Pgp. De combinatie darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen is gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere: amiodaron, kinidine, systemisch lidocaïne, oraal midazolam, pimozide, sertindol, quetiapine, alfuzosine, PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil), ticagrelor, simvastatine, moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine), en colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie; wees voorzichtig bij de combinatie met parenteraal midazolam (toename sedatie en ademhalingsdepressie). Bij de combinatie met colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken.

De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen rifampicine, sint-janskruid, fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine is eveneens gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine en nevirapine wordt niet aanbevolen.

Darunavir/cobicistat verhoogt de plasmaspiegel van maraviroc; bij combinatie de dosering van maraviroc aanpassen (naar 150 mg 2×/dag). Vanwege een verhoging van de plasmaspiegels door remming van CYP3A4 en/of Pgp door darunavir/cobicistat ook voorzichtig zijn en extra controleren bij de combinatie met alfentanil (eventueel de dosis alfentanil verlagen en controleren op verlengde of vertraagde ademhalingsdepressie), buprenorfine + naloxon, fentanyl, methadon, oxycodon, tramadol, disopyramide, flecaïnide, mexiletine, propafenon, digoxine (beginnen met de laagst mogelijke dosis digoxine). Combinatie met apixaban, dabigatran en rivaroxaban wordt niet aanbevolen vanwege de toegenomen kans op bloedingen. Wees voorzichtig bij artemether + lumefantrine, tricyclische antidepressiva, sommige β-blokkers (carvedilol, metoprolol), calciumantagonisten, salmeterol, prednison, budesonide, fluticason, sommige cytostatica, PDE-5-remmers (bij de indicatie erectiele disfunctie sildenafil max. 25 mg/48 uur; tadalafil max. 10 mg/72 uur; vardenafil max. 2,5 mg/72 uur), ciclosporine, sirolimus, tacrolimus en everolimus (combinatie niet aanbevolen). Bij de combinatie met sommige andere statinen dan simvastatine (gecontra-indiceerd) een lage dosering van de statine gebruiken. Darunavir/cobicistat en boceprevir verlagen elkaars plasmaspiegels; combinatie wordt niet aanbevolen. Darunavir/cobicistat en simeprevir verhogen elkaars plasmaspiegels; combinatie wordt niet aanbevolen. Ook de combinatie met bosentan wordt niet aanbevolen vanwege een verlaging van de plasmaconcentratie van darunavir/cobicistat en een verhoging van die van bosentan. Ditzelfde geldt voor de combinatie met rifabutine; indien toch wordt gecombineerd de dosering van rifabutine aanpassen naar 150 mg 3× per week met extra controle op ernstige bijwerkingen van rifabutine zoals neutropenie en uveïtis. Darunavir/cobicistat en claritromycine of azoolantimycotica verhogen elkaars plasmaspiegel; de dosis itraconazol is max. 200 mg/dag. De plasmaconcentratie van voriconazol kan stijgen of dalen; de combinatie wordt ontraden. De plasmaspiegel van metformine kan stijgen. Mogelijk stijgen de plasmaspiegels van paroxetine, sertraline, perfenazine, risperidon en sommige sedativa/hypnotica; een dosisaanpassing kan nodig zijn. Systemisch dexamethason verlaagt de plasmaconcentratie van darunavir/cobicistat. Het is onduidelijk of darunavir/cobicistat invloed hebben op de betrouwbaarheid van hormonale anticonceptiva; overweeg eventueel een andere vorm van anticonceptie.

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander anti-retroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is vanwege het ontbreken van doseringsaanbevelingen.

Bij combinatie met didanosine, didanosine innemen op een lege maag 1 uur vóór of 2 uur na darunavir/cobicistat (dat met voedsel moet worden ingenomen).

Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij een bekende allergie voor sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag (’rash’), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter indien tevens raltegravir wordt gebruikt.

Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een anti-retrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig controleren, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Wees voorzichtig bij ernstige immunodeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (bv. CMV-retinitis, focale en of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Hemofiliepatiënten moeten worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste twee weken extra alert indien wordt overgeschakeld van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar. Gebruik bij een leeftijd < 3 jaar wordt om veiligheidsredenen ontraden. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A (bv. darunavir).

Meer details:

• darunavir#eigenschappen
• cobicistat#eigenschappen