darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide

• Behandeling van volwassenen en adolescenten (≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg) die zijn geïnfecteerd met HIV-1.

Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere anti-retrovirale middelen. Indien sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die tevens tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.

Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BRCP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen. Combinatie met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren eveneens gecontra-indiceerd.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BRCP; geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BRCP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Zie voor meer informatie over de interacties van darunavir+cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California).

• ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:

• indien er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) aanwezig zijn;
• of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
• of indien er < 100× 10⁶ CD4+ cellen zijn.

Voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, zie de productinformatie van de fabrikant (CBG/EMA) (rubriek 5.1).

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens anti-retrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of indien al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Nierfunctie: vóór het beginnen van de behandeling de creatinineklaring bepalen. De behandeling niet beginnen indien de creatinineklaring < 30 ml/min is. Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde. Staak de therapie bij een creatinineklaring < 30 ml/min.

Darunavir bevat een sulfonamidegroep, waardoor het voorzichtig moet worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.

Ernstige huiduitslag: bij darunavir is ernstige huiduitslag (’rash’), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken.

Wees voorzichtig bij ernstige immunodeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals M. Graves) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Hemofiliepatiënten waarschuwen voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen) opgetreden.

Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), een co-infectie met HCV, of bij kinderen 3-11 jaar of met een gewicht < 40 kg. Vanwege veiligheidsbezwaren mag het preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Therapie
er is geen specifiek antidotum.

Voor meer informatie over een vergiftiging met Symtuze neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van hiv (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV (waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd).

Kinetische gegevens