everolimus (bij transplantatie)
Samenstelling
Certican Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,75 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 0,25 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
everolimus (bij transplantatie) vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Everolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van nier- en harttransplantaten. De Commissie ziet voorlopig alleen een plaats voor everolimus of sirolimus als onderdeel van een combinatietherapie indien azathioprine of mycofenolaatmofetil niet kunnen worden toegepast. Met sirolimus is meer ervaring opgedaan dan met everolimus.
Aan de vergoeding van everolimus zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Profylaxe van orgaanafstoting:
- bij volwassenen met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan; in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
- bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan; in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.
Dosering
Nier- en harttransplantaties:
Volwassenen:
0,75 mg 2×/dag, zo spoedig mogelijk na transplantatie beginnen, gelijktijdig met ciclosporine micro-emulsie. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels (tussen 3,0–8,0 nanog/ml) ). Mogelijk is bij negroïde niertransplantatiepatiënten een hogere dosering nodig; een specifiek doseringsadvies is echter niet beschikbaar.
Gebruik bij leverinsufficiëntie: Bij milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9) de dosering verlagen tot 0,5 mg 2×/dag; bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) tot 0,25 mg 2×/dag.
Onderhoudsdosering bij niertransplantatie:
In de onderhoudsperiode de blootstelling aan ciclosporine verlagen om de nierfunctie te verbeteren; onmiddellijk na transplantatie starten met verlagen. De steady-state everolimus dalconcentraties (gemeten 4–5 dagen na de laatste verandering van de dosering) moeten 3–8 nanog/ml zijn. Beoogde ciclosporine dalspiegels in bloed: maand 1: 100–200 nanog/ml, maand 2–3: 75–150 nanog/ml, maand 4–5: 50–100 nanong/ml, maand 6–12: 25–50 nanog/ml. Indien de patiënt de verlaagde blootstelling aan ciclosporine niet verdraagt voortzetting van de behandeling met everolimus opnieuw overwegen.
Onderhoudsdosering bij harttransplantatie:
In de onderhoudsperiode de blootstelling aan ciclosporine verlagen om te nierfunctie te verbeteren. De steady-state everolimus dalconcentraties (gemeten 4–5 dagen na de laatste verandering van de dosering) moeten hierbij 3–8 nanog/ml zijn. Als de achteruitgang van de nierfunctie progressief is, of als de creatinineklaring < 60 ml/min is, de therapie aanpassen. De dosis ciclosporine kan worden gebaseerd op ciclosporinedalspiegels in het bloed. Beoogde ciclosporine dalspiegels in bloed: maand 1: 200–350 nanog/ml, maand 2: 150–250 nanog/ml, maand 3–4: 100–200 nanog/ml, maand 5–6: 75–150 nanog/ml, maand 7–12: 50–100 nanog/ml.
Levertransplantatie:
1 mg 2×/dag, te beginnen circa 4 weken na de transplantatie, gelijktijdig met ciclosporine micro-emulsie of tacrolimus. Streef naar dalspiegels in het hoogste deel van het 3–8 nanog/ml bereik. Controleer elke 4–5 dagen de everolimusdalspiegel, na begin van de behandeling of een dosisaanpassing, tot twee opeenvolgende dalspiegels een stabiele everolimusconcentratie laten zien. Streef voor tacrolimus naar dalspiegels van 3–5 nanog/ml.
Gebruik bij leverinsufficiëntie: Bij milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) de dosering verlagen tot 0,75 mg 2×/dag; bij matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–15) tot 0,5 mg 2×/dag.
Indien een dosis is gemist, deze niet inhalen maar de volgende ’normale’ dosis nemen.
Everolimus elke dag op hetzelfde tijdstip innemen en steeds met of steeds zonder voedsel. De gewone tabletten in zijn geheel zonder kauwen met een glas water innemen. De dispergeerbare tablet oplossen in wat (ca. 25 ml) water, 2 minuten laten staan, omzwenken en opdrinken; daarna met wat water de beker omspoelen en deze oplossing opdrinken. Toediening via een orale injectiespuit of neus-maagsonde is ook mogelijk, volg dan de bijgeleverde instructie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): pericardiale en/of pleurale effusie (na harttransplantatie), veneuze trombo-embolie. Hoest, dyspneu, koorts, onderste en bovenste luchtweginfecties (o.a. pneumonie). Slapeloosheid, angst, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Incisie-hernia (bij levertransplantatie). Leukopenie (vooral bij hogere dosering), anemie/erytropenie, trombocytopenie. Hypercholesterolemie, hyperlipidemie. Hypokaliëmie.
Vaak (1-10%): hypertensie, tachycardie. Coagulopathie, trombotische trombocytopenische purpura (TTP)/hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), epistaxis. Virale, bacteriële en schimmelinfecties waaronder urineweginfectie, sepsis, wondinfectie. Hypertriglyceridemie. Lymphokèle (bij niertransplantatie), niertransplantaattrombose. Orofaryngeale pijn, stomatitis. Pancreatitis. Ontstaan van diabetes mellitus. Acne, operatieve wondcomplicatie. Proteïnurie, oedeem. Erectiele disfunctie. Maligniteiten (o.a. van de huid).
Soms (0,1-1%): hemolyse. Interstitiële longziekte, ook met fatale afloop. Hepatitis, leverafwijkingen, geelzucht, abnormale leverfunctietesten. Renale tubulusnecrose (na niertransplantatie), pyelonefritis. Hypogonadisme bij de man (verlaagd testosteron, verhoogd LH). Huiduitslag. Myalgie, artralgie. Lymfomen of lymfoproliferatieve aandoeningen.
Zelden (0,01-0,1%): pulmonale alveolaire proteïnose.
Verder zijn gemeld: leukocytoclastische vasculitis. Pancytopenie. Erytrodermie.
Interacties
Patiënten die inductie met thymocytenglobuline krijgen lopen meer kans op ernstige, mogelijk fatale infecties.
Everolimus is zowel een substraat voor CYP3A4 en voor P-glycoproteïne (Pgp), èn remt zèlf presystemisch CYP3A4 en Pgp. Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool–antimycotica (zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, en proteaseremmers (zoals ritonavir, indinavir, saquinavir, darunavir); deze verhogen in belangrijke mate de blootstelling aan everolimus. Matige remmers zijn o.a. erytromycine, ciclosporine en verapamil. Sterke inductoren zijn o.a. corticosteroïden, sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine, deze verlagen de blootstelling aan everolimus. Bij combinatie met een (matige) CYP3A4- of PgP-remmer of inductor de everolimusdalspiegel in volbloed controleren, ook na staken van de combinatie. Combinatie met sint-janskruid vermijden. Grapefruit kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; gebruik vermijden.
Mogelijk beïnvloedt everolimus de biologische beschikbaarheid en bloedconcentraties van substraten voor CYP3A4 en Pgp; dit kan van belang zijn als de substraten een nauwe therapeutische breedte hebben zoals statinen, pimozide, kinidine, ergot-alkaloïden.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.
Everolimus kan de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie kan minder effectief zijn; tijdens een behandeling met everolimus vaccinatie met levende vaccins vermijden.
Zwangerschap
Everolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij (sub)therapeutische concentraties aanwijzingen voor schadelijkheid (malformaties van het skelet, verlaagd gewicht van de foetus, verhoogde mortaliteit embryo/foetus).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste acht weken na de therapie. Reversibele azoöspermie en oligospermie zijn gemeld.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor sirolimus.
Waarschuwingen
Everolimus dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met immunosuppressiva bij transplantaties.
Controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.
Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine) of -remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.
Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).
Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Tijdens het eerste jaar na transplantatie een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci geven; en bij risicopatiënten tijdens de eerste drie maanden na transplantatie een profylaxe tegen cytomegalovirus.
De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit beperkte informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.
Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.
Gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65–70 jaar. Er is onvoldoende ervaring met everolimus bij kinderen (0–18 jaar). Er zijn geen gegevens van het gebruik bij ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Overdosering
Eigenschappen
Everolimus remt de T-cel activering door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.
Kinetische gegevens
| F | dispergeerbare tablet = 90% ten opzichte van de gewone tablet. Vetrijk voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid en de Cmax. |
| T max | 1–2 uur. |
| Metabolisering | hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4; everolimus is ook substraat van P-glycoproteïne (Pgp) in de darmwand. De metabolieten hebben vrijwel geen activiteit. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces als metaboliet. |
| T 1/2el | 28 ± 7 uur. Bij milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie resp. 52, 59 en 78 uur. |
Geneesmiddelgroep
everolimus (bij transplantatie) hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.