mycofenolaatmofetil
Samenstelling
CellCept Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 250 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie
- Sterkte
- 200 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 175 ml
Bevat tevens: aspartaam (overeenkomend met 2,78 mg/5 ml fenylalanine), sorbitol, soja-lecithine. Conserveermiddel: methylparahydroxybenzoaat.
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
CellCept Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg
Mycofenolaat mofetil Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 250 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 500 mg
Mycofenolaat mofetil Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg
Myfenax Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 250 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Mycofenolaatmofetil is in Nederland geregistreerd voor preventie van acute orgaanafstoting na nier-, lever- en harttransplantatie. Op grond van de resultaten van klinisch onderzoek kan mycofenolaatmofetil onderdeel uitmaken van het immunosuppressieve beleid ter preventie van transplantaatafstoting kort na de transplantatie en ook als onderhoudsbehandeling en voor ‘rescue’-behandeling na falen van eerdere immunosuppressieve therapie.
Aan de vergoeding van mycofenolaatmofetil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Mycofenolaatmofetil wordt samen met ciclosporine en corticosteroïden gebruikt als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.
Dosering
Mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur niet zonder meer verwisselen wegens verschillen in kinetiek.
De i.v.-dosis van mycofenolaatmofetil is gelijk aan de orale.
Niertransplantatie:
Volwassenen:
De aanbevolen dosering is 1 g 2×/dag. Bij ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml/min/1,73 m²), behalve in de periode direct na de transplantatie, niet hoger doseren dan 1 g 2×/dag.
Oraal: te beginnen binnen 72 uur na transplantatie, of volgend op i.v.-toediening.
Kinderen 2–18 jaar:
Met een lichaamsoppervlakte van < 1,25 m²: 600 mg/m² 2×/dag (max. 2 g per dag); met een lichaamsoppervlakte van 1,25–1,5 m²: 750 mg 2×/dag; met een lichaamsoppervlakte > 1,5 m²: 1 g 2×/dag. Een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking kan nodig zijn bij het optreden van bijwerkingen.
Harttransplantatie:
Volwassenen:
Oraal: te beginnen binnen 5 dagen na transplantatie. De aanbevolen dosering is 1,5 g 2×/dag. Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening bij deze indicatie bij kinderen of patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie of ernstige parenchymale leverziekte.
Levertransplantatie:
Volwassenen:
De eerste 4 dagen i.v.-toediening; start met oraal 1,5 g 2×/dag zodra dit kan worden verdragen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen of patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
De i.v.-oplossing nooit toedienen als een snelle of bolus i.v.-injectie maar als langzame infusie over een periode van 2 uur via een perifere of centrale vene. De eerste i.v.-dosis geven binnen 24 uur na de transplantatie, max. 14 dagen toepassen. Overschakelen op de orale toediening zodra dit voor de patiënt mogelijk is.
Oraal: op de lege maag innemen. Tablet niet fijnmaken, capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, gastro-intestinale candidiasis. Urineweginfectie. Sepsis. Leukopenie, trombocytopenie, anemie. Moniliasis. Herpesinfecties van de huid en adnexa.
Vaak (1-10%): koorts, griepachtige verschijnselen, malaise, hoofdpijn, pijn, asthenie, gewichtsverlies. Bloeddrukveranderingen, vasodilatatie, tachycardie, oedeem. Systemische candidiasis. Infecties van de luchtwegen, pleurale effusie, dyspneu, hoest. Gastro-intestinale infecties (waaronder (CMV-)colitis), bloedingen, ulcus, anorexie, tandvleeshyperplasie, flatulentie, obstipatie, ileus. Hepatitis, geelzucht. Pancreatitis. Gestoorde nierfunctie. Pancytopenie, leukocytose. Benigne neoplasie van de huid, huidhypertrofie, huiduitslag, huid en/of vaginale candidiasis, alopecia, acne, carcinomen van de huid. Slaapstoornissen, angst, verwardheid, depressie, abnormaal denken, tremor, hypertonie, paresthesie, convulsies. Smaakstoornissen. Artralgie. Metabole veranderingen; elektrolyten, acidose, lipiden, hyperglykemie, hyperurikemie, stijging van leverenzymwaarden (incl. alkalische fosfatase en lactaatdehydrogenase). Flebitis en trombose bij de toedieningsplaats.
Soms (0,1–1%): agranulocytose.
Verder zijn gemeld: darmvlokkenatrofie; ernstige levensbedreigende infecties zoals infectieuze endocarditis, tuberculose, atypische mycobacteriële infectie, meningitis. Neutropenie, aplastische anemie en beenmergdepressie (ook met fatale afloop); mogelijk fatale progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) als gevolg van het JC-virus, ’Pure Red Cell Aplasia’ (PRCA), morfologisch afwijkende neutrofielen zoals Pelger-Huët-anomalie, nefropathie als gevolg van het BK-virus; overgevoeligheidsreacties (ook angio-oedeem en anafylaxie); interstitiële longziekte en pulmonale fibrose bij combinatie met andere immunosuppressiva; bronchiëctasieën. Hypogammaglobulinemie.
Bij kinderen (vooral 2–6 j.) komen vaker voor: anemie, leukopenie, infectie, sepsis, diarree.
Bij een leeftijd ≥ 65 j. komen vaker voor: infecties (incl. weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie), gastro-intestinale bloedingen en longoedeem.
Interacties
De plasmaconcentratie van mycofenolaatmofetil kan (ca. 30%) toenemen bij staken van een gelijktijdige behandeling met ciclosporine. Gelijktijdig gebruik met rifampicine bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken leidt tot afname van de mycofenolaatmofetilconcentratie; het meten van de mycofenolzuurconcentratie wordt (óók in combinatie met ciclosporine) aanbevolen. De combinatie met azathioprine, of sirolimus is onvoldoende onderzocht. Bij levertransplantatiepatiënten die behandeld worden met tacrolimus kan de blootstelling aan tacrolimus ca. 20% stijgen, wanneer mycofenolaatmofetil wordt toegediend; bij niertransplantatiepatiënten was de concentratie ongewijzigd.
Bij vaccinatie met levend verzwakt virus is er een risico van mogelijk ernstig (fataal) verlopende algemene systemische ziekte. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.
Door concurrentie bij de tubulaire uitscheiding verhoogt mycofenolzuurglucuronide de plasmaconcentratie van aciclovir en vice versa, en mogelijk ook van andere geneesmiddelen die renaal tubulair worden uitgescheiden, zoals ganciclovir, valganciclovir en valaciclovir. Er is geen significante interactie bij combinatie met norfloxacine of metronidazol apart; echter bij combinatie met zowel norfloxacine als metronidazol is de micofenolzuurspiegel ca. 30% verlaagd. Bij combinatie met ciprofloxacine of amoxicilline kan gedurende de eerste dagen de dalspiegel van mycofenolzuur tot 50% verlagen; dosisaanpassing is echter pas noodzakelijk bij ontstaan van transplantaatdisfunctie.
Gelijktijdige inname met antacida en protonpompremmers vermindert mogelijk de resorptie van mycofenolaat. Colestyramine vermindert de resorptie van mycofenolaat met circa 40% door de onderbreking van de enterohepatische kringloop. Bij combinatie met sevelameer mycofenolaatmofetil één uur vóór of drie uur na sevelameer toedienen in verband met een anders verminderde blootstelling aan mycofenolzuur.
Zwangerschap
Teratogenese: Uit onderzoeksgegevens is bij de mens schadelijkheid gebleken (aanzienlijk meer kans op spontane abortus (45–49% van de zwangere vrouwen) en congenitale misvormingen (23–27%), waaronder aan het aangezicht (hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathie, afwijkingen aan oogkassen), hart (septumdefecten), trachea, slokdarm (atresie), ogen (coloboma), zenuwstelsel (spina bifida), vingers (polydactylie, syndactylie), nieren en het (midden)oor).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; alleen op zeer strikte indicatie gebruiken indien er géén enkele geschikte alternatieve behandeling beschikbaar is om orgaanafstoting te voorkomen.
Overige: Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten: een tweede zwangerschapstest 8–10 dagen na een eerste test én direct voor start van de behandeling wordt aanbevolen. Een vruchtbare vrouw dient een tweetal adequate anticonceptieve maatregelen (waaronder een geschikt barrièremiddel) te nemen gedurende én tot ten minste 6 weken na de therapie. Er kan een nadelig effect zijn op de kwaliteit van het sperma; dit kan leiden tot misvorming van de vrucht en spontane abortus; daarom moet een seksueel actieve man (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom gebruiken gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. Het wordt aangeraden dat een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt die wordt behandeld met mycofenolaatmofetil eveneens zeer effectieve anticonceptie gebruikt tijdens en tot 3 maanden na zijn therapie. Ook mag gedurende de behandeling tot 3 maanden er na geen sperma gedoneerd worden. De tablet niet fijnmaken, de capsule niet openen en contact met huid en slijmvliezen vermijden in verband met aangetoonde teratogeniteit.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor mycofenolzuur.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen
Wees voorzichtig bij gebruik van immunosuppressieve middelen omdat er meer kans is op (opportunistische) infecties, lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Daarom blootstelling aan zonlicht en UV-straling zoveel mogelijk beperken door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Bij immunosuppressieve patiënten bedacht zijn op het optreden van hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie, BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde PML. Gedurende de eerste maand eenmaal per week het complete bloedbeeld bepalen, tijdens de tweede en derde maand iedere twee weken; daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. In geval van neutropenie (ANC < 1,3×10³/microl) onderbreking of staking van de behandeling overwegen. De patiënt erop wijzen elke aanwijzing van infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of andere uiting van beenmergdepressie onmiddellijk te melden.
Wees voorzichtig bij ernstige, actieve ziekten van het spijsverteringsstelsel.
Vermijd toediening bij patiënten met HGPRT-deficiëntie zoals het Lesch-Nyhan– en het Kelley-Seegmillersyndroom.
De effectiviteit en veiligheid bij kinderen met een hart- of levertransplantatie en bij kinderen jonger dan 2 jaar is nog niet vastgesteld. Gegevens over toepassing bij hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch gestoorde nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid < 25/ml/min/1,73 m²) of bij harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte zijn onvoldoende beschikbaar.
Hypogammaglobulinemie, samenhangend met terugkerende infecties, kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva. Bij terugkerende infecties serum-immunoglobulinewaardelaten bepalen. Overweeg in het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie passend medisch ingrijpen; in sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum de IgG-waarden normaliseren.
Bronchiëctasie kan optreden bij gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met terugkerende bovenste luchtweginfecties. Pulmonale symptomen kunnen enkele maanden tot meerdere jaren na begin van de behandeling met mycofenolaatmofetil optreden. Daarnaast is ook interstitiële longziekte, in sommige gevallen met fatale afloop, gemeld. Aanbevolen wordt aanhoudende pulmonale symptomen, zoals hoest en dyspneu, direct te onderzoeken. In sommige gevallen kan overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum een verbetering van de respiratoire symptomen geven.
Een vruchtbare man dient (ook indien een vasectomie is ondergaan) een condoom te gebruiken gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Tijdens de behandeling en tot minstens zes weken na beëindiging ervan mag geen bloed gedoneerd worden in verband met de aangetoonde teratogeniteit.
Overdosering
Symptomen
Overdosering kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie.
Therapie
Onderbreking van de enterohepatische kringloop (bv. met colestyramine). Het valt niet te verwachten dat klinisch significante hoeveelheden mycofenolzuur of de glucuronide metaboliet door hemodialyse worden verwijderd.
Neem voor informatie over een vergiftiging met mycofenolaatmofetil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Mycofenolaatmofetil is een prodrug en wordt na resorptie door plasma-esterasen snel omgezet in het werkzame mycofenolzuur. Mycofenolzuur remt krachtig en selectief het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase, dat een belangrijke rol speelt in de de-novo-synthese van guanosidenucleotiden. De enzymremming is reversibel en niet-competitief. Het directe resultaat is een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, omdat B- en T-lymfocyten sterk afhankelijk zijn van voor hun proliferatie van de-novo-synthese van purinen. Andere celtypen kunnen gebruik kunnen maken van salvage-routes.
Kinetische gegevens
| Overig | Mycofenolaatmofetil wordt snel en volledig door plasma-esterasen omgezet in het actieve mycofenolzuur. |
| Overig | Mycofenolzuur: |
| F | 94%. |
| T max | oraal: circa 1,5 uur, door enterohepatische kringloop na 6–12 uur een tweede piekeffect. |
| V d | 0,71 l/kg |
| Eiwitbinding | 97%. |
| Metabolisering | wordt in de lever omgezet tot een inactieve glucuronide metaboliet. |
| Eliminatie | vnl. (93%) met de urine als inactieve metaboliet. |
| T 1/2el | ca. 12–18 uur, na transplantatie (< 40 dagen) sneller. |
Geneesmiddelgroep
mycofenolaatmofetil hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.