ixazomib
Samenstelling
Ninlaro (als citraat) Takeda Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 2,3 mg, 3 mg, 4 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de geldende behandelrichtlijn van multipel myeloom zie Hovon MM.
Indicaties
In combinatie met lenalidomide en dexamethason (syst) voor multipel myeloom bij volwassenen die ten minste één eerdere therapie toegediend hebben gekregen.
Dosering
Tromboseprofylaxe wordt aanbevolen (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Overweeg antivirale profylaxe om de kans op reactivering van herpes zoster te verkleinen.
Alvorens een nieuwe behandelcyclus te starten moeten de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0×109/l, het aantal trombocyten ≥ 75×109/l en de niet-hematologische toxiciteiten zijn hersteld tot de begintoestand of ≤ CTCAE graad 1.
Multipel myeloom:
Volwassenen
4 mg 1×/week op dag 1, 8 en 15 van een 28-daagse cyclus. Lenalidomide 25 mg 1×/dag op dag 1 tot en met 21 van een 28-daagse cyclus en dexamethason 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22. De behandeling voortzetten tot aan progressie van ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Er zijn slechts weinig gegevens over de toepassing gedurende meer dan 24 cycli.
Bij nierfunctiestoornis: Bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij terminale nierinsufficiëntie met dialyse de dosis verlagen naar 3 mg 1×/week. Omdat ixazomib niet dialyseerbaar is, hoeft geen rekening gehouden te worden met het tijdstip van de dialyse. Bij lichte tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is géén dosisaanpassing vereist.
Bij leverfunctiestoornis: Bij matige (totaal bilirubine > 1,5–3× ULN) en ernstige (totaal bilirubine > 3× ULN) leverfunctiestoornissen de dosis verlagen naar 3 mg 1×/week. Bij lichte leverfunctiestoornissen (totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) en ASAT > ULN óf totaal bilirubine > 1–1,5× ULN en elke ASAT-waarde) is geen dosisaanpassing vereist.
Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de verschillende middelen bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, perifere neuropathie, huiduitslag, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2).
Bij het uitbraken van een dosis ixazomib deze niet inhalen en de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen.
Een overgeslagen dosis niet binnen 72 uur van de volgende geplande dosis innemen. Geen dubbele dosis ter compensatie van een overgeslagen dosis innemen.
De capsules ongeveer op hetzelfde tijdstip in zijn geheel (zonder openen, fijnmaken of kauwen) innemen, ten minste 1 uur vóór of ten minste 2 uur na de inname van voedsel.
Bijwerkingen
In combinatie met lenalidomide en dexamethason: Zeer vaak (> 10%): hartaritmie. Perifere neuropathie (ca. 28%; vooral perifeer sensorisch). Infecties van de bovenste luchtwegen. Misselijkheid (ca. 26%), braken (ca. 22%), diarree (ca. 42%), obstipatie (ca. 34%). Verminderde eetlust. Huiduitslag (ca. 19%; vooral maculair en maculopapuleus). Vermoeidheid (ca. 28%). Perifeer oedeem (ca. 25%). Rugpijn. Neutropenie (ca. 30%), trombocytopenie (ca. 28%).
Vaak (1-10%): hypotensie. Hartfalen. Herpes zoster. Wazig zien, droge ogen, conjunctivitis. Gestoorde leverfunctie, afwijkingen leverenzymwaarden. Hypokaliëmie (CTCAE graad 3 en 4: ca 4%).
Verder zijn gemeld: schimmel- en viruspneumonie met fatale afloop. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Tumorlysissyndroom. Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom. Myelitis transversa, posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES).
Interacties
Sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, rifampicine, sint-janskruid) kunnen de blootstelling aan ixazomib klinisch relevant verlagen. Vermijd deze combinatie. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers heeft géén grote invloed op de blootstelling aan ixazomib.
Uit in vitro onderzoeken wordt niet verwacht dat er verder nog klinisch relevante interacties kunnen optreden op CYP-niveau of op het niveau van de diverse transporters.
De werkzaamheid van gecombineerde orale anticonceptiva is door de combinatie met lenalidomide en dexamethason mogelijk verminderd, daarnaast wordt deze combinatie afgeraden vanwege meer kans op veneuze trombo-embolie (tot 6 weken na staken van gecombineerde orale anticonceptiva).
Aanvullende informatie:
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren bij verschillende blootstellingen schadelijk gebleken. Ixazomib wordt toegepast in combinatie met lenalidomide en dexamethason. Vooral bij het gebruik van lenalidomide bij vruchtbare vrouwen zijn er strikte regels geformuleerd, zie link.
Advies: De combinatie met lenalidomide (en dexamethason) is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen vanaf 4 weken vóór tot 90 dagen na de therapie en moet iedere 4 weken een zwangerschapstest herhalen.
Aanvullende informatie:
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect (van de combinatie) bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Waarschuwingen
Vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling controle op cytopenieën verrichten door middel van volledig bloedbeeld (hemoglobine- en hematocrietbepaling, trombocytentelling en incl. differentiële telling van leukocyten). Bij trombocytopenie treedt de nadir meestal op tussen dag 14–21 van elke 28-daagse cyclus met herstel tot het uitgangsniveau aan het begin van de volgende cyclus. Het trombocytenaantal ten minste maandelijks controleren, tijdens de eerste drie cycli frequenter (de eerste acht weken wekelijks). Trombocytopenie kan onder controle worden gehouden met dosisaanpassingen en trombocytentransfusies. Zie voor aanvullende informatie over de voorzorgen ten aanzien van het bloedbeeld lenalidomide#waarschuwingen.
Reactivatie van HBV en herpes zoster is mogelijk. Overweeg antivirale profylaxe tegen herpes zoster reactivatie.
Door gebruik van lenalidomide neemt de kans op trombo-embolische aandoeningen toe. Daarom wordt profylaxe met antitrombotica geadviseerd bij bekende risicofactoren voor trombo-embolieën; houdt hierbij rekening met de kans op bloedingen door trombocytopenie.
Maag-darmtoxiciteit maakt het gebruik van anti-emetica, antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg soms noodzakelijk. Bij ernstige gastro-intestinale bijwerkingen de behandeling onderbreken en daarna de dosis aanpassen; controleer daarnaast nauwgezet het kaliumgehalte in het serum.
Bewaak de leverfunctie, omdat hepatotoxiciteit (toxische/cytolytische/cholestatische hepatitis en leverfalen (zelden fataal) is gemeld; het mechanisme hierachter is onbekend, maar een bestaande virale leverziekte (zoals hepatitis B), verhoogde leverenzymwaarden op baseline en behandeling met andere hepatotoxische middelen of antibiotica zijn risicofactoren. Controleer regelmatig de leverenzymwaarden. Reactivatie van HBV is mogelijk.
Symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid en blindheid kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS=PRES). Bij vermoeden van PRES de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Gebruik van lenalidomide wordt ontraden bij patiënten die eerder ernstige huiduitslag of een allergische reactie kregen bij gebruik van thalidomide, vanwege een kruisreactie tussen thalidomide en lenalidomide.
Aanvullende info:
Overdosering
Therapie
er is geen specifiek antidotum.
Voor informatie over een vergiftiging met ixazomib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve en reversibele proteasoomremmer. Bindt zich bij voorkeur aan de β5-subeenheid van het 20S-proteasoom. In vitro induceert ixazomib apoptose van verschillende tumorceltypen en tevens cytotoxiciteit tegen myeloomcellen van patiënten die gerecidiveerd waren na verscheidene eerdere behandelingen, waaronder bortezomib, lenalidomide en dexamethason. De combinatie van ixazomib met lenalidomide vertoonde synergistische cytotoxische effecten in verschillende myeloomcellijnen.
Kinetische gegevens
| F | ca. 58%. |
| T max | ca. 1 uur. |
| V d | ca. 7,8 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99% |
| Metabolisering | door veel verschillende CYP-enzymen en tevens door non-CYP-enzymen. Er is geen specifiek CYP-enzym dat hoofdzakelijk bijdraagt aan het metabolisme. |
| Eliminatie | hoofdzakelijk als metaboliet; met de urine ca. 62%, met de feces ca. 22%. Ixazomib is niet dialyseerbaar. |
| T 1/2el | ca. 9,5 dagen. |
Geneesmiddelgroep
ixazomib hoort bij de groep oncolytica, overige.
- aflibercept (J05AF06)
- amsacrine (J05AF06)
- anagrelide (J05AF06)
- arseentrioxide (J05AF06)
- asparaginase (J05AF06)
- bortezomib (J05AF06)
- carfilzomib (J05AF06)
- eribuline (J05AF06)
- estramustine (J05AF06)
- hydroxycarbamide (J05AF06)
- hydroxycarbamide (J05AF06)
- ixazomib (J05AF06)
- mitotaan (J05AF06)
- olaparib (J05AF06)
- panobinostat (J05AF06)
- pegaspargase (J05AF06)
- pemetrexed (J05AF06)
- temoporfine (J05AF06)
- trabectedine (J05AF06)
- venetoclax (J05AF06)
- vismodegib (J05AF06)