imatinib

• Kinderen en volwassenen met nieuw gediagnosticeerd Philadelphia-chromosoom (BCR-ABL) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), wanneer beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
• Kinderen en volwassenen met Ph+ chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase na falen van interferon-α therapie, in de acceleratiefase of in de blastencrisis.
• Kinderen en volwassenen met nieuw gediagnosticeerde Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
• Als monotherapie bij recidiverende of refractaire Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL).
• Volwassenen met myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD) geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor gen.
• Volwassenen met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking.
• Volwassenen met Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
• Adjuvante behandeling bij volwassenen met een significante kans op een recidief na resectie van Kit (CD117) positieve gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).
• Volwassenen met niet-reseceerbare primaire of niet-reseceerbare recidiverende en/of gemetastaseerde dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).

Gelijktijdige toediening van imatinib met krachtige remmers van CYP3A4 (bv. proteaseremmers zoals boceprevir, indinavir, ritonavir, saquinavir; azoolantimycotica zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrolide antibiotica zoals claritromycine, erytromycine; grapefruitsap) kan de concentratie van imatinib verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) omdat dit de concentratie van imatinib kan verlagen.

Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine) en CYP2D6 (bv. metoprolol). Imatinib kan de blootstelling aan levothyroxine (na thyreoïdectomie) verlagen en de afbraak van paracetamol remmen; voorzichtig bij gelijktijdige toediening met levothyroxine of hoge doses paracetamol.

Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen.

Er zijn beperkt gegevens over imatinib in combinatie met chemotherapie; hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met L-asparaginase of bij combinatie met overige chemotherapie die zelf hepatotoxisch is.

Beoordeel het ECG, bepaal het troponine in serum én consulteer vóór beginnen met imatinib een cardioloog bij patiënten met HES/CEL of MDS/MPD met een hoge eosinofielconcentratie; overweeg bij afwijkingen profylactisch 1–2 weken gebruik van corticosteroïden naast imatinib. Controleer regelmatig het lichaamsgewicht in verband met een mogelijke ernstige ophoping van vocht in de buik, longen of rond het hart, die vooral bij ouderen en patiënten met een hartaandoening kan optreden. Controleer patiënten met een (toegenomen kans op een) hartaandoening regelmatig op symptomen van hartfalen.

Imatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Bij verminderde leverfunctie het bloedbeeld en de leverenzymwaarden nauwgezet volgen. Let er op dat levermetastasen bij GIST-patiënten de leverfunctie kunnen verminderen. De kans op leverschade (waaronder leverfalen en levernecrose) is groter wanneer imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, vooral wanneer bekend is dat deze hepatotoxisch is.

Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.

Vóór aanvang van de therapie de nierfunctie controleren. Bij een gestoorde nierfunctie is de plasmaspiegel van imatinib verhoogd; wees daarom voorzichtig bij een bestaande ernstige nierfunctiestoornis. Bovendien kan langetermijnbehandeling met imatinib gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie, daarom óók nauwgezet controleren tijdens de therapie, vooral bij risicofactoren voor nierinsufficiëntie.

Controleer regelmatig het bloedbeeld. Beenmergremming, vooral neutropenie en trombocytopenie met een mediane duur van resp. 2–3 en 3–4 weken, treedt bij CML (met name tijdens de acceleratiefase of in de blastencrisis) vaker op dan bij GIST of de chronische fase van CML.

Volg bij patiënten met GIST de standaardprocedures voor monitoring en behandeling van bloedingen, in verband met de toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden.

Controleer regelmatig de TSH-spiegel bij patiënten die geen schildklier hebben en met levothyroxinevervangende therapie worden behandeld.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar met CML, kinderen < 1 jaar met ALL en bij kinderen < 18 jaar met overige indicaties zijn niet vastgesteld.

Proteïne-tyrosine kinaseremmer. Remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij BCR-ABL-positieve cellijnen als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de ’platelet derived growth factor’ (PDGF), de stam cel factor (SCF) en ’C-kit’, en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen.

Kinetische gegevens