ponatinib
Samenstelling
Iclusig (als hydrochloride) Ariad Pharmaceuticals Europe SARL
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). |
| OTC | Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol. |
| MNT | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie de geldende behandelrichtlijn via HOVON CML.
Indicaties
Volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase die:
- resistent zijn voor dasatinib of nilotinib;
- intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib niet is aangewezen;
- de T315I-mutatie hebben.
Volwassenen met Philadelphia–chromosoom–positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+–ALL) die:
- resistent zijn voor dasatinib;
- intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib niet is aangewezen;
- de T315I-mutatie hebben.
Dosering
CML of Philadelphia chromosoom positief ALL:
Volwassenen:
Begindosering 45 mg 1×/dag. De behandeling verder voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Overweeg de behandeling te staken, indien na 3 maanden geen complete hematologische respons is opgetreden.
Bij een leverfunctiestoornis kan worden gestart met de normale aanbevolen dosering. Voorzichtig zijn bij een ernstige leverfunctiestoornis.
Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (myelosuppressie, vasculaire occlusie, asymptomatische verhogingen van serumlipase/amylase, pancreatitis en andere bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).
De tablet heel innemen (niet vergruizen of oplossen). Innemen kan zowel met, als zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infectie van de bovenste luchtwegen. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Dyspneu, hoesten. Huiduitslag, droge huid. Botpijn, gewrichtspijn, spierpijn, spierspasmen, pijn in de ledematen, rugpijn. Slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, koorts. Trombocytopenie (graad 3 of 4; 40%), leukopenie (graad 3 of 4; 25%) waaronder neutropenie (graad 3 of 4; 34%) en lymfopenie (17%), anemie (20%). Verhoogd lipase, ALAT, ASAT.
Vaak (1-10%): longontsteking, sepsis, folliculitis. (Congestief) hartfalen, myocardinfarct, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie. TIA, CVA, perifere neuropathie, lethargie, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie. Diepveneuze trombose, perifere arteriële occlusieve ziekte (waaronder stenose), perifere ischemie, claudicatio intermittens, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pulmonale hypertensie, epistaxis, dysfonie. Stomatitis, droge mond, gastro-oesofageale refluxziekte,dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, pancreatitis. Wazig zicht, droge ogen, ooglidoedeem, periorbitaal oedeem. Exfoliatieve huiduitslag, exfoliatieve dermatitis. erytheem, alopecia, jeuk, schilfering van de huid, (nachtelijk) zweten, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid. Nekpijn. Erectiestoornis. Koude rillingen, griepachtige ziekte, niet–hartgerelateerde pijn op de borst, gezichtsoedeem. Pancytopenie, febriele neutropenie, leukopenie. Verhoogd serumamylase, bilirubine, AF en/of gamma–GT. Uitdroging, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, gewichtsafname.
Soms (0,1–1%): tumorlysissyndroom. Hersenslagaderstenose. Acuut coronair syndroom, ischemische cardiomyopathie, coronair arteriospasme, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter. Hypertensieve crisis, miltinfarct. Trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvlies(slag)aders, gezichtsstoornis. Maagbloeding. Hepatotoxiciteit, leverinsufficiëntie, geelzucht.
Verder is gemeld: re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen).
Interacties
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die een invloed uitoefenen op de stolling; vooral bij risicofactoren voor bloedingen voorzichtig zijn met antistollingsmiddelen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van matige en sterke CYP3A-remmers, omdat de blootstelling aan ponatinib kan toenemen; dit zijn o.a. ritonavir, indinavir, saquinavir, boceprevir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amiodaron, aprepitant, imatinib en grapefruitproducten. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren, omdat de blootstelling aan ponatinib significant kan dalen; dit zijn o.a. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine, sint–janskruid.
In vitro is ponatinib een remmer van Pgp en BCRP; bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben, zoals digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine, nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij maternaal niet–toxische doses schadelijk gebleken. (afwijkingen in weke delen en skelet van de foetus).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Omdat onbekend is of ponatinib invloed heeft op de effectiveit van hormonale anticonceptiva, een alternatieve of additionele anticonceptiemethode gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra–indicaties bekend.
Waarschuwingen
Vasculaire occlusie (incl. fataal myocardinfarct, beroerte, retinale vasculaire occlusies (soms met permanente visuele beperking of visusverlies), stenose van grote arteriële vaten in de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, veneuze trombose) en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie kunnen bij alle patiënten vóórkomen, dus ook degenen zonder cardiovasculaire risicofactoren. De kans op vóórkomen is echter groter bij hogere leeftijd en bij een voorgeschiedenis van ischemie, hypertensie, diabetes of hyperlipidemie. Vóór starten van de behandeling de cardiovasculaire status beoordelen en eventuele risicofactoren actief behandelen. Bij een geschiedenis van myocardinfarct, voorafgaande revascularisatie of beroerte ponatinib vermijden en eerst andere behandelmogelijkheden overwegen. Tijdens de behandeling bij alle patiënten de cardiovasculaire status voortdurend controleren. De behandeling onderbreken indien hypertensie niet onder controle kan worden gehouden of symptomen van hartfalen ontstaan. Bij ontwikkeling van ernstig hartfalen de behandeling definitief staken. Bij nieuwe of verergerende visusklachten direct een oftalmologisch onderzoek laten uitvoeren en zonodig de behandeling onderbreken of definitief staken.
De kans op ernstige bloedingsvoorvallen (graad 3 en 4) is groter bij CML in de accelaratiefase of in de blastaire fase en bij Philadelphia–chromosoom–positieve ALL. Het vaakst gerapporteerd zijn cerebrale en gastro-intestinale bloedingen. De meeste voorvallen kwamen voor bij graad 3 of 4 trombocytopenie.
Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.
Controleer bij alle patiënten het totale bloedbeeld: in de eerste 3 maanden iedere 2 weken, daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Ernstige myelosuppressie (graad 3 of 4) komt vaker voor bij CML in de accelaratiefase of in de blastaire fase dan in de chronische fase. Myelosuppressie is doorgaans reversibel indien tijdig maatregelen genomen worden (dosisverlaging of tijdelijk staken van de behandeling).
De kans op het ontstaan van pancreatitis is het grootst tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling. Controleer het serumlipase daarom in de eerste 2 maanden iedere 2 weken, daarna periodiek. Bij een verhoogd serumlipase in combinatie met abdominale symptomen de behandeling onderbreken en pancreatitis uitsluiten. Wees voorzichtig bij een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik en bij ernstige hypertriglyceridemie, deze behandelen om de kans op pancreatitis te verlagen.
Leverinsufficiëntie (met inbegrip van gevallen met fataal verloop) is waargenomen. Daarom vóór aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling de leverfunctie controleren (ALAT, ASAT, AF en bilirubine).
Wees in verband met de beschikbaarheid van onvoldoende klinische gegevens voorzichtig bij een gestoorde leverfunctie (eliminatie via de lever is de belangrijkste eliminatieweg voor ponatinib) en bij een gestoorde nierfunctie met een creatinineklaring < 50 ml/min. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Eigenschappen
Tyrosinekinaseremmer. Remt de activiteit van BCR-ABL-kinase, waaronder die met de T315I-mutatie. In vitro is ponatinib werkzaam bij resistentie voor imatinib, dasatinib en nilotinib. Vertoont ook cellulaire activiteit tegen RET, FLT3 en KIT, en de kinasen FGFR, PDGFR en VEGFR.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur. |
| V d | ca. 15,7 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Metabolisering | door esterasen en/of amidasen tot een inactief carbonzuur en door CYP3A4 tot weinig actieve N–demethylmetaboliet. |
| Eliminatie | met de feces ca. 87% (24% onveranderd), met de urine ca. 5% (< 1% onveranderd). |
| T 1/2el | ca. 22 uur. |
Geneesmiddelgroep
ponatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- afatinib (J05AF06)
- alectinib (J05AF06)
- axitinib (J05AF06)
- bosutinib (J05AF06)
- cabozantinib (J05AF06)
- ceritinib (J05AF06)
- cobimetinib (J05AF06)
- crizotinib (J05AF06)
- dabrafenib (J05AF06)
- dasatinib (J05AF06)
- erlotinib (J05AF06)
- everolimus (J05AF06)
- gefitinib (J05AF06)
- ibrutinib (J05AF06)
- idelalisib (J05AF06)
- imatinib (J05AF06)
- lapatinib (J05AF06)
- lenvatinib (J05AF06)
- nilotinib (J05AF06)
- nintedanib (J05AF06)
- nintedanib (J05AF06)
- osimertinib (J05AF06)
- pazopanib (J05AF06)
- ponatinib (J05AF06)
- regorafenib (J05AF06)
- ruxolitinib (J05AF06)
- sorafenib (J05AF06)
- sunitinib (J05AF06)
- temsirolimus (J05AF06)
- trametinib (J05AF06)
- vandetanib (J05AF06)
- vemurafenib (J05AF06)
- ribociclib (J05AF06)