pazopanib

• Gevorderd niercelcarcinoom (RCC) als eerstelijnsbehandeling óf na eerdere behandeling met cytokine.
• Bepaalde subtypen van gevorderd weke-delensarcoom (STS) na eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte óf indien binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie ziekteprogressie is opgetreden. Welke subtypen wel en niet kunnen worden behandeld: zie de officiële productinformatie CBG/EMA (paragraaf 5.1, p. 26).

Pazopanib is een substraat voor CYP3A4, Pgp en ’breast cancer resistant protein’ (BCRP). Combinatie van pazopanib met sterke remmers van CYP3A4 (zoals boceprevir, claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol), Pgp (zoals ciclosporine, kinidine, verapamil) en BCRP (zoals lapatinib) kunnen de concentratie van pazopanib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid), Pgp en BCRP kunnen de concentratie van pazopanib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-, Pgp- en BCRP-remmers of -inductoren vermijden. Wanneer dit niet mogelijk is, de dosis van pazopanib aanpassen (zie Doseringen) en zorgvuldig controleren op bijwerkingen.

Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die de pH in de maag verhogen, omdat hierdoor de blootstelling aan pazopanib wordt verlaagd. Indien combinatie noodzakelijk is: bij gelijktijdig gebruik met een protonpompremmer (PPI) pazopanib 1×/dag ’s avonds innemen zonder voedsel en tegelijk met de PPI; bij gelijktijdig gebruik met een H₂-receptorantagonist pazopanib ten minste 2 uur voor óf minstens 10 uur na de H₂-receptorantagonist innemen zonder voedsel; bij gelijktijdig gebruik met kortwerkende antacida, pazopanib ten minste 1 uur voor óf 2 uur ná de antacida innemen én zonder voedsel.

Wees alert bij combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen en enkele antimycotica.

Hyperglykemie is gemeld bij gelijk gebruik met ketoconazol.

Mogelijk kan pazopanib via een licht tot matige remming van CYP3A4 en CYP2D6 de blootstelling aan substraten voor deze enzymen vergroten. Vanwege remming door pazopanib is het niet uitgesloten dat een interactie optreedt met oraal ingenomen BCRP- en Pgp-substraten en met OATP1B1-substraten (cholesterolsyntheseremmers zoals simvastatine); indien bij gelijktijdig gebruik met simvastatine een ALAT-verhoging optreedt, simvastatine staken en zo nodig de dosering van pazopanib aanpassen. Pazopanib is een remmer van UGT1A1, voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten van UGT1A1.

Wees voorzichtig bij een lichte tot matige verminderde leverfunctie; gebruik bij ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3 x ULN, ongeacht ALAT-waarde) wordt niet aanbevolen. Vóór aanvang van de behandeling en 3, 5, 7 en 9 weken ná aanvang van de behandeling de leverfunctie controleren; vervolgens in de derde en vierde maand, en op klinische indicatie; daarna periodieke controle blijven uitvoeren. Indien serumtransaminasen (ALAT, ASAT) stijgen tot > 3× ULN, de leverfunctie wekelijks gaan controleren, totdat de transaminasen terugkeren tot graad 1 of baseline. Daarnaast kunnen dosisaanpassingen nodig zijn op basis van afwijkende leverfunctiewaarden. Ouderen hebben meer kans op lichte (> 3 x ULN) tot ernstige (> 8 x ULN) verhogingen van de ALAT-waarde. Ook patiënten die drager zijn van het HLA-B*57:01 allel hebben meer kans op ALAT-verhogingen.

Vóór en tijdens de behandeling (in elk geval in de eerste behandelweek) de bloeddrukwaarden controleren. De bloeddruk moet onder controle zijn vóór aanvang van de behandeling. Hypertensie treedt vooral op tijdens de eerste 18 weken van de behandeling en dient adequaat te worden behandeld met een antihypertensiebehandeling én een dosisverlaging van pazopanib. Bij aanhoudende ernstige hypertensie of bij een hypertensieve crisis de behandeling staken.

Wees alert bij aanwezige risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, relevante reeds bestaande hartziekte, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitaal of verworven QT-verlenging), een geschiedenis van of bij meer kans op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA, bloedingen; controleer periodiek de LVEF, het ECG en de elektrolyten (o.a. K, Ca, Mg). Risicofactoren voor het ontstaan van hartfalen zijn o.a. hypertensie en een behandeling van antracyclinen voorafgaand aan de behandeling met pazopanib. De veiligheid en farmacokinetiek bij verminderde LVEF en bij matig tot ernstig hartfalen zijn niet onderzocht.

Interstitiële longziekte (incl. pneumonitis) is opgetreden en kan fataal verlopen. Controleer nauwgezet op symptomen hiervan en staak de behandeling bij bevestiging van het ziektebeeld. Controleer bij de behandeling van weke-delensarcoom tevens op klachten passend bij een pneumothorax.

Vóór en periodiek tijdens de behandeling de schildklierfunctie controleren; een eventuele hypothyreoïdie voor aanvang van de behandeling eerst corrigeren. Vóór en periodiek tijdens de behandeling de urine op eiwit controleren; bij een graad 4 proteïnurie de behandeling staken.

Het wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling te controleren op (verergering van) proteïnurie; bij optreden van het nefrotisch syndroom de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor gastro-intestinale fistels of perforaties.

Het potentieel fatale reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS) met symptomen als hypertensie, insult, verwarring en blindheid is zelden gemeld, indien dit syndroom optreedt de behandeling definitief staken.

Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met pazopanib ten minste zeven dagen van tevoren staken. De behandeling met pazopanib staken bij wonddehiscentie.

Bij optreden van trombotische microangiopathie de behandeling definitief staken.

De veiligheid en farmacokinetiek bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld; niet toedienen aan kinderen jonger dan 2 jaar in verband met potentieel ernstige aantasting van de orgaangroei.

Tyrosinekinaseremmer. Remt in cellen de ligand-geïnduceerde auto-fosforylering van ’vascular endothelial growth factor’ receptor (VEGFR) 1, 2 en 3, stamcelfactorreceptor (c-Kit) en ‘platelet derived growth factor’ (PDGFR) α en β). In diermodellen remt pazopanib o.a. angiogenese en groei van humane tumorxenotransplantaten bij muizen.

Kinetische gegevens