vemurafenib

Samenstelling

Zelboraf Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 240 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
OTC	Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
MNT	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

vemurafenib vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via oncoline melanoom.

Indicaties

Monotherapie bij volwassenen met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie. Vemurafenib alleen toepassen bij BRAF V600-positieve tumoren, aangetoond in een gevalideerde assay. De werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met tumoren met BRAF V600 mutaties anders dan V600E en V600K zijn niet overtuigend vastgesteld. Wild-type BRAF maligne melanoom is géén indicatie.

Dosering

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)

960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.

Verminderde nier- of leverfunctie

Een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.

Ernstige bijwerkingen

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder ‘Zie ook’. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.

Toedieningsinformatie

De tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.

Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.
Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie. Verhoogd γ-GT.

Vaak (1-10%): folliculitis, hand-voetsyndroom, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Aangezichtsverlamming, duizeligheid. Uveïtis. Artritis. Verhoogd ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Neutropenie. Perifere neuropathie. Occlusie van een vena retinae. Vasculitis. Pancreatitis. Verhoogd ASAT, leverschade.

Zelden (0,01–0,1%): chronische myelomonocytische leukemie. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.

Interacties

Vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).

Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals boceprevir, ciclosporine, claritromycine, erytromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.

Vemurafenib induceert CYP3A4 en remt CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine) kan worden versterkt. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend.

Voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).

Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en Voorzorgen).

Zwangerschap

Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen (zie ook Interacties) te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Waarschuwingen

Radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen (’radiation recall’ en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculaire en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.

Controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.

Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.

Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog. Controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-/halsonderzoek (inclusief inspectie van het slijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis). Adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht, vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.

Voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt het BRAF serine-threoninekinase. Vemurafenib onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren; deze eiwitten worden gevormd bij mutaties in het BRAF-gen waarbij substitutie van valine plaatsvindt op aminozuurpositie 600.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie.
V _d	ca. 1,3 l/kg.
Eiwitbinding	> 99%.
Metabolisering	in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4.
Eliminatie	vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet.
T _1/2el	ca. 52 uur.

Geneesmiddelgroep

vemurafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

proteïnekinaseremmers

Medicine group